血栓塞栓症

🧠 全体像：血栓塞栓症は「血管内で血栓ができる（血栓症）」と「その血栓（の一部）が遊離して別の血管を閉塞する（塞栓症）」という2段階の現象を1語で指す総称である。深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）→肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）のように由来と着地点が別の血管系にまたがるのが典型だが、薬剤の添付文書ではより緩く「血栓性事象全般」を指してこの語が使われることが多い。診療上の要点は2つ——①病態生理は常にVirchowの三徴Virchow's triadVirchowの三徴（Virchow's triad）Virchow's triad（Virchowの三徴）（内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・血流異常・凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進））に還元できること、②IVIG・抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）・ホルモン薬など臨床で頻用する薬剤の重大副作用として繰り返し登場すること。この症状ノートは疾患（深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）など個別疾患）ではなく、薬剤性を含めた血栓塞栓イベントという現象そのものを軸に整理する。

定義と用語の整理

• 血栓症：血管内腔vascular lumen血管内腔（vascular lumen）vascular lumen（血管内腔）で血液成分が病的に凝固し、血管を閉塞・狭窄させる状態。血栓はできた場所にとどまる。
• 塞栓症：血栓（またはその破片）が血流に乗って移動し、別の部位の血管を閉塞する現象。
• 血栓塞栓症：この2つを合わせた総称。深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）で生じた血栓が肺動脈へ流れて肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）を起こす経過が最も代表的である¹。

⭐ 添付文書上の「血栓塞栓症」は、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）だけでなく、脳卒中・心筋梗塞・四肢動脈閉塞まで含めて一括りに記載されることが多い。 これは臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）の有害事象集計上の便宜的なグルーピングであり、実際には後述のとおり動脈性arterial動脈性（arterial）arterial（動脈性）か静脈性venous静脈性（venous）venous（静脈性）かで機序も評価も治療も変わる。副作用として「血栓塞栓症」と書かれていたら、まず動脈性arterial動脈性（arterial）arterial（動脈性）・静脈性venous静脈性（venous）venous（静脈性）のどちらが主体かを確認する姿勢が要る。

💡 動脈血栓は血小板とフィブリンに富む白色血栓white thrombus白色血栓（white thrombus）white thrombus（白色血栓）で内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）が起点になりやすく、静脈血栓はすべての血球成分を含む赤色血栓red thrombus赤色血栓（red thrombus）red thrombus（赤色血栓）でうっ滞が起点になりやすい——という原則は、薬剤性の血栓塞栓症を理解するときの土台になる。抗VEGF薬・JAK阻害薬は動脈性arterial動脈性（arterial）arterial（動脈性）イベント（脳卒中・心筋梗塞・四肢虚血limb ischemia四肢虚血（limb ischemia）limb ischemia（四肢虚血））の報告が目立つのに対し、エストロゲン系薬剤・IMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）系薬剤・IVIGは静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）（深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症））が主体という傾向があり、この非対称性自体が機序の違いを反映している。

病態生理：Virchowの三徴

血栓形成thrombus formation血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成）は内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・血流異常・凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進）という3要素の組み合わせで説明され、内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）が単独でも血栓を起こしうる最も強い因子とされる。

flowchart TD
    A["血栓塞栓症"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>"]
    A --> C["血流異常<br>うっ滞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='turbulent flow'>乱流</span>"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercoagulability'>凝固能亢進</span>"]
    B --> E["血管カテーテル・手術・炎症<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiangiogenic'>抗血管新生</span>薬による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial dysfunction'>内皮機能障害</span>"]
    C --> F["長期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bed rest (immobilization)'>臥床</span>・術後不動<br>悪性腫瘍による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mass effect'>圧排</span>・IVIGの高粘度状態"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inherited thrombophilia'>遺伝性血栓性素因</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiphospholipid syndrome, APS'>抗リン脂質抗体症候群</span><br>エストロゲン系薬剤・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunomodulatory drug'>IMiD</span>系薬剤"]

• 内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）：血管カテーテル留置catheterizationカテーテル留置（catheterization）catheterization（カテーテル留置）、手術、炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）による直接・間接の内皮損傷。血管新生阻害薬angiogenesis inhibitor血管新生阻害薬（angiogenesis inhibitor）angiogenesis inhibitor（血管新生阻害薬）（抗VEGF抗体・マルチキナーゼ阻害薬multikinase inhibitorマルチキナーゼ阻害薬（multikinase inhibitor）multikinase inhibitor（マルチキナーゼ阻害薬））は内皮の修復・維持に必要なVEGFシグナルそのものを断つため、この経路に作用すると考えられている。
• 血流異常：長期臥床bed rest (immobilization)臥床（bed rest (immobilization)）bed rest (immobilization)（臥床）・術後不動・妊娠・悪性腫瘍による血管圧排mass effect圧排（mass effect）mass effect（圧排）が代表的な原因。IVIGは血液製剤blood components血液製剤（blood components）blood components（血液製剤）としての高粘度状態そのものが血流のうっ滞に近い機序で血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）を上げる、他の薬剤性機序とは性質の異なる例である²。
• 凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進）：遺伝性血栓性素因inherited thrombophilia遺伝性血栓性素因（inherited thrombophilia）inherited thrombophilia（遺伝性血栓性素因）（第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）等）や抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）のような内因性の病態に加え、エストロゲン系薬剤（凝固第VII・VIII・X因子の増加、抗トロンビンantithrombin抗トロンビン（antithrombin）antithrombin（抗トロンビン）・プロテインSProtein SプロテインS（Protein S）Protein S（プロテインS）の低下）、サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）系のIMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）薬剤（血小板活性化platelet activation血小板活性化（platelet activation）platelet activation（血小板活性化）・内皮機能への複合的な作用）が薬剤性の代表である。

⭐ 同じ「血栓塞栓症」という副作用表記でも、薬剤ごとにVirchowの三徴Virchow's triadVirchowの三徴（Virchow's triad）Virchow's triad（Virchowの三徴）のどの要素を主に動かしているかが異なる。 この対応関係を意識すると、休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）すべきか・抗凝固薬を併用しながら継続すべきかという臨床判断の軸が立てやすくなる。

主な原因薬剤・病態

⭐ 医学生が押さえるべきは「血栓塞栓症を重大な副作用として持つ薬剤群」の型である。個々の薬剤の全リストは各薬剤ノートの副作用節に譲り、ここでは代表的な型だけを示す。

⚠️ 見逃してはいけない病態

⚠️ 血栓塞栓症はどこに詰まったかで臨床像が一変する。次はいずれも数分〜数時間で対応が必要になる。

⚠️ 血栓塞栓症は既知の危険因子がなくても起こりうる。 IVIGの添付文書は明示的にこの点を警告warnings警告（warnings）warnings（警告）しており²、「リスク因子のない患者だから大丈夫」という判断は禁物である。

評価の進め方

flowchart TD
    A["血栓塞栓症を疑う臨床像"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arterial'>動脈性</span>所見か<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venous'>静脈性</span>所見か"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arterial'>動脈性</span><br>片側脱力・胸痛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb ischemia'>四肢虚血</span>"| C["緊急画像を優先<br>脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute coronary syndrome, ACS'>急性冠症候群</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb ischemia'>四肢虚血</span>の評価"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venous'>静脈性</span><br>片側下肢腫脹・呼吸困難"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pretest probability'>検査前確率</span>を評価<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Wells score'>Wellsスコア</span>等"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-dimer'>D-ダイマー</span>・画像検査<br>圧迫超音波・CT肺<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiography'>血管造影</span>"]
    C --> F["原因の検索"]
    E --> F
    F --> G["薬剤歴の見直し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>・開始時期との関連"]
    F --> H["基礎疾患の評価<br>悪性腫瘍・不動・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombophilia'>血栓性素因</span>"]
    G --> I["抗凝固の適応と期間、<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug holiday (treatment interruption)'>休薬</span>・継続を判断"]
    H --> I

⚠️ 薬剤歴の見直しは検査の一つとして必ず組み込む。 血栓塞栓症は「診断がついて終わり」ではなく、「なぜ今起きたか」を説明できて初めて次の一手が決まる。開始時期と発症時期の関係を確認せずに抗凝固薬を追加するだけでは、被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）を継続したまま再発を招く。

対応の考え方

対応は急性期の血栓塞栓症そのものへの治療と、原因（薬剤・基礎疾患）への対応を並行して進める。

• 被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）の休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・継続は一律に決まらない。 JAK阻害薬のような枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）の対象薬は高リスク患者で中止が原則になりやすい一方、IMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）系薬剤は多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の治療そのものを担うため、休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）よりも血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）を併用しながら治療を継続する判断が取られることが多い。「副作用が出た薬は全部中止する」という単純化は、薬剤が疾患そのものの治療である場合には成立しない。
• 原疾患の評価は選択的に行う。 誘因のはっきりしない血栓塞栓症、若年発症、再発例、非典型部位では悪性腫瘍・血栓性素因thrombophilia血栓性素因（thrombophilia）thrombophilia（血栓性素因）の検索を検討するが、典型的な誘因（薬剤・不動・手術）がある場合にまで一律の腫瘍検索を広げない。
• 抗凝固の適応・期間は「誘因が可逆かどうか」で組み立てる。 被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）の中止で誘因が除去できるなら、誘因除去後の一定期間で終了する治療が基本線になる。誘因を除去できない（治療継続が必要な薬剤、悪性腫瘍が背景にある等）場合は、延長治療や治療用量therapeutic dose治療用量（therapeutic dose）therapeutic dose（治療用量）の抗凝固薬の併用を検討する。
• ⭐ 血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）そのものを治療計画に組み込む薬剤群がある。 IMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）系薬剤とデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）の併用療法では静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）の発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）が高く（サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）併用で100患者サイクルあたり4.1、レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）併用で0.8）、血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）の併用が前提として検討される。ただしどの予防法（抗凝固薬かアスピリンか）がどれだけ有効かはメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）でも定量が難しいとされており³、レジメン・患者背景ごとのリスク評価に基づいて選ぶ必要がある。

まとめ

• 血栓塞栓症は「血栓症（できる）＋塞栓症（飛ぶ）」の総称で、添付文書上はより緩く血栓性事象全般を指すことが多い。
• 病態生理はVirchowの三徴Virchow's triadVirchowの三徴（Virchow's triad）Virchow's triad（Virchowの三徴）（内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・血流異常・凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進））に還元でき、薬剤ごとにどの要素を主に動かすかが異なる（IVIGは高粘度＝血流、IMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）・エストロゲン系は凝固能亢進hypercoagulability凝固能亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固能亢進）、抗VEGF薬は内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害））。
• IVIG・IMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）系薬剤（サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）・レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド））・JAK阻害薬・エストロゲン系薬剤・血管新生阻害薬angiogenesis inhibitor血管新生阻害薬（angiogenesis inhibitor）angiogenesis inhibitor（血管新生阻害薬）は、いずれも血栓塞栓症を重大な副作用として持つ代表的な薬剤群である。
• 動脈性arterial動脈性（arterial）arterial（動脈性）（脳卒中・急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）・四肢虚血limb ischemia四肢虚血（limb ischemia）limb ischemia（四肢虚血））か静脈性venous静脈性（venous）venous（静脈性）（深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症））かで臨床像・評価・治療が変わり、いずれも緊急対応を要する。
• 既知の危険因子がなくても起こりうるため、リスク因子の有無だけで安心しない。
• 対応は急性期治療と並行して被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）・基礎疾患の評価を進め、休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）か抗凝固薬併用継続かは薬剤の治療上の重要性で判断が分かれる。