ルスパテルセプト

🧠 全体像：ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）は「赤血球を増やす」という結果はエポエチンアルファepoetin-alfaエポエチンアルファ（epoetin-alfa）epoetin-alfa（エポエチンアルファ）（EPO製剤）と同じでも、狙う段階がまったく違う薬である。EPOが赤芽球前駆細胞erythroid progenitor cell赤芽球前駆細胞（erythroid progenitor cell）erythroid progenitor cell（赤芽球前駆細胞）の増殖を促すのに対し、ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）はTGF-βスーパーファミリーシグナルを遮断することで後期赤芽球の成熟を妨げているブレーキを外す。サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）は「前駆細胞が増殖はするが成熟段階で壊れる」病態であるため、増殖を促すEPOでは根本的な解決にならず、成熟を助けるルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）が独自の役割を持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「増殖を助ける薬」と「成熟を助ける薬」は併存しうる別カテゴリー。 サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）やMDSの無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）では、この2つの段階のどちらが主にボトルネックになっているかで治療反応性が変わりうる。無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）を標的とする薬としては、経口ピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）活性化薬のミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）も成人サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の選択肢に加わっている。

⭐ 輸血量を減らすことは、鉄過剰の予防そのものでもある。 輸血依存性サラセミアtransfusion-dependent thalassemia輸血依存性サラセミア（transfusion-dependent thalassemia）transfusion-dependent thalassemia（輸血依存性サラセミア）の管理ではデフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）・デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）による鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法）が必須になるが、これらは既に蓄積した鉄を除く下流の治療である。ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）のように輸血回数そのものを減らす薬、さらにはエクサガムグロジーン オートテムセルのように輸血依存から離脱させる治療は、鉄の流入側を減らす上流の介入という位置づけになる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Luspatercept'>ルスパテルセプト</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activin'>アクチビン</span>受容体IIB<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span>+<br>IgG1 Fc<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fusion protein'>融合蛋白</span>）がTGF-βスーパーファミリーリガンドを捕捉"] --> B["リガンドが本来の受容体(ActRIIB)に結合できなくなる"]
    B --> C["下流のSmad2/3シグナル伝達が減弱する"]
    C --> D["後期赤芽球（正染性赤芽球）の成熟を<br>抑えていたブレーキが解除される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>で停滞していた赤芽球が成熟段階へ進み<br>末梢への赤血球放出が増える"]

💡 エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）非依存の経路である点が臨床的に重要。 ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）はEPO受容体を介さないため、EPO抵抗性の無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）（重度のβサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）や一部のMDS）でも独立した効果が期待できる。この非依存性が、既存の造血因子製剤hematopoietic growth factors造血因子製剤（hematopoietic growth factors）hematopoietic growth factors（造血因子製剤）と併用ではなく別枠の薬効群として扱われる理由になっている。

適応

用法・用量

皮下注射で開始用量1 mg/kgを3週毎に投与する。少なくとも2回（6週間）投与しても輸血量減少が得られない場合は1.25 mg/kgへ増量できるが、βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）ではこれを上限とする（MDSでは最大1.75 mg/kgまで漸増可）²。実際の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）は治療反応性・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に応じて施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 妊娠中は胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）のリスクがあるため投与しない
• ⚠️ 血栓塞栓症のリスクが知られており、特に脾摘後post-splenectomy脾摘後（post-splenectomy）post-splenectomy（脾摘後）の患者や血栓塞栓症の既往がある患者では注意が必要
• 髄外造血巣extramedullary hematopoietic mass髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass）extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣）の急速な進行が報告されており、脊髄圧迫などの症状に注意する
• 血圧の定期モニタリングが推奨される（高血圧の頻度が高い）

副作用

まとめ

• エポエチンアルファepoetin-alfaエポエチンアルファ（epoetin-alfa）epoetin-alfa（エポエチンアルファ）（増殖を促すEPO製剤）と対比される、後期赤芽球の成熟を促す赤血球成熟促進薬。
• TGF-βスーパーファミリーリガンドを捕捉してSmad2/3シグナルを減弱させ、無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）で止まっていた赤芽球成熟のブレーキを外す、EPO非依存の機序。
• 輸血依存性の成人βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）と一部の骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）に伴う貧血が適応。
• 皮下注3週毎投与。血栓塞栓症・髄外造血巣extramedullary hematopoietic mass髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass）extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣）の急速増大・高血圧に注意し、定期的な血圧モニタリングを行う。
• 2019年に米国でβサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）適応が承認され、無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）を標的とする薬物療法の代表例となった。