ルスパテルセプト

🧠 全体像：ルスパテルセプト Luspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept） Luspatercept（ルスパテルセプト） は「赤血球を増やす」という結果はエポエチンアルファepoetin alfaエポエチンアルファ（epoetin alfa）epoetin alfa（エポエチンアルファ）（EPOEPO（erythropoietin）製剤）と同じでも、狙う段階がまったく違う薬である。EPOが赤芽球前駆細胞 erythroid progenitor cell 赤芽球前駆細胞（erythroid progenitor cell） erythroid progenitor cell（赤芽球前駆細胞） の増殖を促すのに対し、ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） はTGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）スーパーファミリーシグナルを遮断することで後期赤芽球の成熟を妨げているブレーキを外す。サラセミアThalassemias サラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア） の無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） は「前駆細胞が増殖はするが成熟段階で壊れる」病態であるため、増殖を促すEPOでは根本的な解決にならず、成熟を助けるルスパテルセプト Luspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept） Luspatercept（ルスパテルセプト） が独自の役割を持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「増殖を助ける薬」と「成熟を助ける薬」は併存しうる別カテゴリー。 サラセミアThalassemias サラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア） やMDSMDS（myelodysplastic syndrome）の無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） では、この2つの段階のどちらが主にボトルネックになっているかで治療反応性が変わりうる。無効造血ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） を標的とする薬としては、経口ピルビン酸キナーゼ活性化薬 pyruvate kinase activator ピルビン酸キナーゼ活性化薬（pyruvate kinase activator） pyruvate kinase activator（ピルビン酸キナーゼ活性化薬） のミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）も成人サラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） の選択肢に加わっている。

⭐ 輸血量を減らすことは、鉄過剰の予防そのものでもある。 輸血依存性サラセミアtransfusion-dependent thalassemia 輸血依存性サラセミア（transfusion-dependent thalassemia）transfusion-dependent thalassemia（輸血依存性サラセミア） の管理ではデフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）・デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）による鉄キレート療法 iron chelation therapy 鉄キレート療法（iron chelation therapy） iron chelation therapy（鉄キレート療法） が必須になるが、これらは既に蓄積した鉄を除く下流の治療である。ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） のように輸血回数そのものを減らす薬、さらにはエクサガムグロジーン オートテムセルexagamglogene autotemcelエクサガムグロジーン オートテムセル（exagamglogene autotemcel）exagamglogene autotemcel（エクサガムグロジーン オートテムセル）のように輸血依存から離脱させる治療は、鉄の流入側を減らす上流の介入という位置づけになる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Luspatercept'>ルスパテルセプト</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activin receptor type IIB (ActRIIB)'>アクチビン受容体IIB</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span>+<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunoglobulin G1'>IgG1</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc fusion protein'>Fc融合蛋白</span>）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>スーパーファミリーリガンドを捕捉"] --> B["リガンドが本来の受容体(ActRIIB)に結合できなくなる"]
    B --> C["下流のSmad2/3シグナル伝達が減弱する"]
    C --> D["後期赤芽球（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthochromatic erythroblast'>正染性赤芽球</span>）の成熟を<br>抑えていたブレーキが解除される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>で停滞していた赤芽球が成熟段階へ進み<br>末梢への赤血球放出が増える"]

💡 エリスロポエチンerythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） 非依存の経路である点が臨床的に重要。 ルスパテルセプトLuspatercept ルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） はEPO受容体を介さないため、EPO抵抗性の無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） （重度のβサラセミアや一部のMDS）でも独立した効果が期待できる。この非依存性が、既存の造血因子製剤 hematopoietic growth factors 造血因子製剤（hematopoietic growth factors） hematopoietic growth factors（造血因子製剤） と併用ではなく別枠の薬効群として扱われる理由になっている。

適応

⚠️ 承認されている適応は地域で大きく違う。日本ではサラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） に適応が無い。

⚠️ 貧血の即時是正が必要な患者に、赤血球輸血red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion）red blood cell transfusion（赤血球輸血） の代わりとして用いる薬ではない（米国の添付文書が「Limitations of Use」として明記している）²

用法・用量

皮下注射で開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） 1 mg/kgを3週毎に投与し、毎回の投与前にヘモグロビン値と輸血歴を確認する²。

⚠️ 増量の上限は適応で違う。 βサラセミアの上限は1.25 mg/kgであり、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） の1.75 mg/kgを読み替えて使わない。また1.33 mg/kgという中間の段が骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） にだけ存在する²³。

⚠️ 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） の閾値は適応と国で違う。米国では、同じ骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） でも適応の切り方によって違う。 輸血をしていない状態での投与前ヘモグロビンについて、米国の添付文書はβサラセミアで11.5 g/dL以上、ESA未使用の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） （表3）で12 g/dL以上、ESA不応・不耐の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） （表4）で11.5 g/dL以上を休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） の閾値とし、いずれも11 g/dL以下へ戻ったら同じ用量で再開する²。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は適応で分けず、3週間以上輸血のない状態でヘモグロビンが12 g/dL以上なら11 g/dL以下になるまで投与を延期するという単一の規定を置く³。日本の電子添文は骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） について11.5 g/dL以上で休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）、11 g/dL以下で再開としている⁴。いずれも、輸血なしで3週間以内に2 g/dLを超える上昇があれば1段階減量する。実際の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は治療反応性・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） に応じて施設のプロトコル・添付文書で確認する。

• 減量の下限も違う。 米国は骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） で1.75→1.33→1→0.8→0.6 mg/kgと下げ、0.6 mg/kgでも継続できなければ中止する²。EUは骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） と輸血依存性transfusion-dependent輸血依存性（transfusion-dependent）transfusion-dependent（輸血依存性）βサラセミアでは0.8 mg/kg未満へ下げず、0.6 mg/kgという段が使えるのは非輸血依存性non-transfusion-dependent非輸血依存性（non-transfusion-dependent）non-transfusion-dependent（非輸血依存性）βサラセミアだけである³
• 非輸血依存性non-transfusion-dependent 非輸血依存性（non-transfusion-dependent）non-transfusion-dependent（非輸血依存性） βサラセミア（EUのみの適応）は増量の判断基準も違う。 輸血依存例が「赤血球輸血red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion）red blood cell transfusion（赤血球輸血） 量が3分の1以上減らない」ことを増量の根拠にするのに対し、非輸血依存例では同じ用量を2回（6週間）以上投与してもベースラインからの投与前ヘモグロビンの上昇が1 g/dL未満であれば1段階増量する（上限は同じく1.25 mg/kg）³

禁忌・注意

⚠️ 禁忌は地域で違う。米国の添付文書には禁忌が1項目も無い。

• ⚠️ 妊娠：EUでは禁忌で、妊娠している女性に投与を開始してはならない³。日本では「投与しないことが望ましい」⁴、米国では禁忌ではなく胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity 胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性） の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として扱われる²。いずれも根拠はラット ratラット（rat） rat（ラット）・ウサギの生殖発生毒性試験（胚・胎児死亡、発育への影響、構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常））である。妊娠する可能性のある女性には、投与中および最終投与後3か月間の避妊を指導する
• ⚠️ 血栓塞栓症：βサラセミアの試験で3.6%（8/223）に報告され、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺塞栓症・門脈血栓症portal vein thrombosis門脈血栓症（portal vein thrombosis）portal vein thrombosis（門脈血栓症）・虚血性脳卒中ischemic stroke 虚血性脳卒中（ischemic stroke）ischemic stroke（虚血性脳卒中） を含む。脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） やホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） の併用など危険因子のある患者ではリスクがさらに高まりうるため、血栓予防thrombosis prophylaxis 血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防） を考慮する²。EUの添付文書はさらに、報告された血栓塞栓症は全例が脾摘後 post-splenectomy脾摘後（post-splenectomy） post-splenectomy（脾摘後）で、血小板増多Thrombocytosis 血小板増多（Thrombocytosis）Thrombocytosis（血小板増多） の既往やホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） の併用など他の危険因子を少なくとも1つ持っていたと記している。骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） での血栓塞栓症は3.9%（13/335）で、いずれも心房細動・脳卒中・心不全・末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD) 末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患） などの危険因子を持つ患者に生じた。⚠️ ただし骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） では プラセボ群も3.9% で、本剤群と同率である——上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） リスクが示されているのはβサラセミアのほうである³
• ⚠️ 髄外造血巣extramedullary hematopoietic mass髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass）extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣）：輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） βサラセミアの3.2%（10/315）に認められ、脊髄圧迫症状は1.9%（6/315）に生じた。危険因子は髄外造血巣 extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass） extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） の既往・脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）・脾腫・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・ベースラインのヘモグロビン8.5 g/dL未満。開始時と治療中に症状・徴候を観察し、重篤な合併症を生じたら投与を中止する。EUでは髄外造血巣 extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass） extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） の増大を抑える治療を要する患者そのものが禁忌である²³。日本では髄外造血巣 extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass） extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） は海外市販後の自発報告としてまれに報告されている段階である⁴
• ⚠️ 頻度が高いのは、EUだけが承認している「非輸血依存性non-transfusion-dependent非輸血依存性（non-transfusion-dependent）non-transfusion-dependent（非輸血依存性）」βサラセミアのほうである。 非輸血依存性non-transfusion-dependent 非輸血依存性（non-transfusion-dependent）non-transfusion-dependent（非輸血依存性） βサラセミアでは髄外造血巣 extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass） extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） が 6.3%（6/96、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 2.0%）——輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） の3.2%の約2倍——に生じ、脊髄圧迫は1.0%（1/96）。非盲検open-label 非盲検（open-label）open-label（非盲検） 期を含めると 8/134（6.0%）で、7/8はGrade 1〜2、6/8は発現後も投与を継続できた³。米国はこの集団を適応に含めていないが、米国の添付文書もこの試験の数値（6.3% 対 プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 2%）を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の項に引いたうえで「本剤は非輸血依存性 non-transfusion-dependent 非輸血依存性（non-transfusion-dependent） non-transfusion-dependent（非輸血依存性） βサラセミアの患者への使用に適応を持たない」と明記している²
• ⚠️ 髄外造血巣extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass）extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） は「開始後しばらく」の問題ではない。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、96週を超える長期投与のあとにも髄外造血巣 extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass） extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） が生じうると明記している。したがって観察は導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） で打ち切らず、治療期間を通して続ける³
• ⚠️ 高血圧：11.4%（63/554）に報告され、Grade 3〜4の高血圧は試験により2〜9.6%だった。毎回の投与前に血圧を測定する²。EUの添付文書はさらに、血圧が十分にコントロールされてから投与を開始すること、持続する高血圧や既存の高血圧の増悪があれば治療継続の利益を再評価することを求めている³
• 日本の電子添文は、血液疾患blood dyscrasias 血液疾患（blood dyscrasias）blood dyscrasias（血液疾患） の治療に十分な知識・経験を持つ医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） のもとで使用し、投与中はヘモグロビン濃度 hemoglobin concentration ヘモグロビン濃度（hemoglobin concentration） hemoglobin concentration（ヘモグロビン濃度） を定期的に観察して必要以上の造血作用が現れないよう注意することを求めている。また臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で、高リスク骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） への進行や急性骨髄性白血病 acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML） acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） への移行を含む造血器悪性腫瘍 hematological malignancy 造血器悪性腫瘍（hematological malignancy） hematological malignancy（造血器悪性腫瘍） が報告されている⁴

副作用

まとめ

• エポエチンアルファepoetin alfaエポエチンアルファ（epoetin alfa）epoetin alfa（エポエチンアルファ）（増殖を促すEPO製剤）と対比される、後期赤芽球の成熟を促す赤血球成熟促進薬 erythroid maturation agent赤血球成熟促進薬（erythroid maturation agent） erythroid maturation agent（赤血球成熟促進薬）。
• TGF-βスーパーファミリーリガンドを捕捉してSmad2/3シグナルを減弱させ、無効造血ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） で止まっていた赤芽球成熟 erythroid maturation 赤芽球成熟（erythroid maturation） erythroid maturation（赤芽球成熟） のブレーキを外す、EPO非依存の機序。
• 適応は地域で違う——米国は輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） の成人βサラセミアと一部の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）、EUは輸血依存性 transfusion-dependent輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性）・非輸血依存性non-transfusion-dependent 非輸血依存性（non-transfusion-dependent）non-transfusion-dependent（非輸血依存性） いずれのβサラセミアと輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）、日本は骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） に伴う貧血のみでサラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） の適応が無い。
• 皮下注3週毎投与、開始用量starting dose 開始用量（starting dose）starting dose（開始用量） は適応を問わず1 mg/kg。増量の上限はβサラセミア1.25 mg/kg・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） 1.75 mg/kgで、混同しない。
• ⚠️ 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） の閾値を「MDSなら12 g/dL」と覚えない。 米国の添付文書では12 g/dLはESA未使用の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） だけで、ESA不応・不耐の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） とβサラセミアは11.5 g/dL、日本の骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） も11.5 g/dL、EUは適応を分けず12 g/dLである。再開の閾値だけがどこも11 g/dL以下で共通する。
• 血栓塞栓症（βサラセミアの報告例は全例が脾摘後 post-splenectomy脾摘後（post-splenectomy） post-splenectomy（脾摘後））・髄外造血巣extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass）extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） （脊髄圧迫症状1.9%）・高血圧に注意し、毎回の投与前に血圧とヘモグロビンを測定する。
• 禁忌の書き方も地域で違う。 EUは妊娠と髄外造血巣 extramedullary hematopoietic mass 髄外造血巣（extramedullary hematopoietic mass） extramedullary hematopoietic mass（髄外造血巣） の増大制御を要する患者を禁忌に挙げるが、米国の添付文書には禁忌が1項目も無い。
• 2019年に米国でβサラセミア適応が承認され、無効造血ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） を標的とする薬物療法の代表例となった。