サラセミア

🧠 全体像：サラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） は、α鎖alpha chain α鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖） またはβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） のどちらか一方のグロビン鎖 globin chain グロビン鎖（globin chain） globin chain（グロビン鎖） 産生が低下・消失する遺伝性疾患で、「量」の異常（構造は正常だが産生量が不足する）という点で、構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） であるHbSを産生する鎌状赤血球症と対照的である。産生されなかった鎖に対して相方の鎖が相対的に過剰となり、その過剰鎖が赤血球内で沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） して膜傷害を起こすことが、無効造血ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） と溶血の両方を説明する共通機序になる。

病態

正常な成人Hb（HbA）はα鎖 alpha chain α鎖（alpha chain） alpha chain（α鎖） 2本とβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） 2本からなる四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） である。サラセミアThalassemias サラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア） では、原因となるグロビン遺伝子の変異・欠失により一方の鎖の産生が量的に低下し、もう一方の鎖が相対的に過剰となる。過剰なグロビン鎖 globin chain グロビン鎖（globin chain） globin chain（グロビン鎖） は可溶性が低く赤血球前駆細胞 erythroid progenitor cell 赤血球前駆細胞（erythroid progenitor cell） erythroid progenitor cell（赤血球前駆細胞） 内で沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） し、骨髄内Intraosseous 骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内） で前駆細胞を傷害して無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）（骨髄で赤芽球が成熟前に破壊される）を来すとともに、末梢に出た赤血球の膜も傷害して血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）を促進する。高度の無効造血 ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血）・溶血に対して骨髄は代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に拡大し、慢性重症例では骨変形 bone deformity 骨変形（bone deformity） bone deformity（骨変形） や髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）（肝脾腫）を来す。

flowchart TD
    A["αまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-globin gene'>βグロビン遺伝子</span>の変異・欠失"] --> B["片方の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='globin chain'>グロビン鎖</span>産生低下"]
    B --> C["もう片方の鎖が相対的に過剰"]
    C --> D["過剰<span class='jp-term jp-term-diagram' title='globin chain'>グロビン鎖</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid progenitor cell'>赤血球前駆細胞</span>内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='precipitation'>沈殿</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Intraosseous'>骨髄内</span>での前駆細胞傷害：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>"]
    D --> F["末梢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte membrane'>赤血球膜</span>の傷害：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='compensatory'>代償的</span>な骨髄造血拡大"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone deformity'>骨変形</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>（肝脾腫）"]
    F --> I["慢性貧血"]
    E --> I

遺伝型と臨床像

αサラセミア

αグロビン遺伝子は通常4つ（両染色体に2つずつ）あり、欠失・不活化した遺伝子数で重症度が決まる。

βサラセミア

診断

• CBC：著明な小球性貧血 microcytic anemia 小球性貧血（microcytic anemia） microcytic anemia（小球性貧血） にもかかわらず、赤血球「数」は保たれる（あるいはむしろ多い）点が鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）と対照的である。
• 末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）：標的赤血球target cell標的赤血球（target cell）target cell（標的赤血球）、大小不同anisocytosis大小不同（anisocytosis）anisocytosis（大小不同）、好塩基性斑点basophilic stippling好塩基性斑点（basophilic stippling）basophilic stippling（好塩基性斑点）
• 鉄状態：フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）を確認して鉄欠乏の有無を判定する。⚠️ 保因型carrier (type/trait) 保因型（carrier (type/trait)）carrier (type/trait)（保因型） に鉄欠乏を確認せず鉄を漫然と投与しない。
• Hb分析（電気泳動・HPLCHPLC（high-performance liquid chromatography））：βサラセミア保因型 carrier (type/trait) 保因型（carrier (type/trait)） carrier (type/trait)（保因型） ではHbA2上昇が特徴的な手がかりになる一方、αサラセミア保因 thalassemia trait サラセミア保因（thalassemia trait） thalassemia trait（サラセミア保因） 型ではHb分析が正常のことが多く、確定にはグロビン遺伝子の欠失・変異を調べる遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） を要する。HbH病HbH disease HbH病（HbH disease）HbH disease（HbH病） ではHbH、Hb Bart胎児水腫Hb Bart's hydrops fetalis Hb Bart胎児水腫（Hb Bart's hydrops fetalis）Hb Bart's hydrops fetalis（Hb Bart胎児水腫） ではHb Bartが検出される。多くの新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） プログラムはHb分析（HPLCなど）を用いており、無症候のαサラセミア保因 thalassemia trait サラセミア保因（thalassemia trait） thalassemia trait（サラセミア保因） 型を含め出生後早期に指摘されることがある。

⭐ Mentzer指数Mentzer indexMentzer指数（Mentzer index）Mentzer index（Mentzer指数）（MCV/RBC数）は< 13でサラセミア Thalassemiasサラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア）、> 13で鉄欠乏を示唆する簡便なスクリーニング指標だが、あくまで参考値にすぎず、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、Hb分析・遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） を置き換えるものではない。

遺伝カウンセリングと保因者スクリーニング

サラセミアThalassemias サラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア） は常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の遺伝形式を取り、地中海沿岸・中東・南アジア・東南アジア・アフリカなど流行地域 endemic region 流行地域（endemic region） endemic region（流行地域） 出身者では保因率 carrier frequency 保因率（carrier frequency） carrier frequency（保因率） が高い。両親がともに保因者（トレイト）の場合、各妊娠で重症型（βサラセミア重症型beta-thalassemia major βサラセミア重症型（beta-thalassemia major）beta-thalassemia major（βサラセミア重症型） やHbH病 HbH diseaseHbH病（HbH disease） HbH disease（HbH病）・Hb Bart胎児水腫Hb Bart's hydrops fetalis Hb Bart胎児水腫（Hb Bart's hydrops fetalis）Hb Bart's hydrops fetalis（Hb Bart胎児水腫） など）の子を得る確率が最大1/4となるため、これらの地域出身のカップルや家族歴のある例では、妊娠前・妊娠早期の保因者スクリーニング carrier screening 保因者スクリーニング（carrier screening） carrier screening（保因者スクリーニング） （CBCCBC（complete blood count）・Hb分析、必要に応じ遺伝子検査 genetic testing遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査））と遺伝カウンセリングが推奨される。両親がともに保因者と判明した場合は、絨毛採取chorion villus sampling, CVS絨毛採取（chorion villus sampling, CVS）chorion villus sampling, CVS（絨毛採取）・羊水穿刺amniocentesis 羊水穿刺（amniocentesis）amniocentesis（羊水穿刺） による出生前診断 prenatal diagnosis 出生前診断（prenatal diagnosis） prenatal diagnosis（出生前診断） や着床前遺伝学的検査 preimplantation genetic testing (PGT) 着床前遺伝学的検査（preimplantation genetic testing (PGT)） preimplantation genetic testing (PGT)（着床前遺伝学的検査） も選択肢となる。

治療

非輸血依存例

サラセミア保因thalassemia trait サラセミア保因（thalassemia trait）thalassemia trait（サラセミア保因） 型・軽症の中間型 intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)） intermediate type (intermediate-acting)（中間型） では、鉄欠乏を確認したうえでのみ鉄を補充し、慢性溶血chronic hemolysis 慢性溶血（chronic hemolysis）chronic hemolysis（慢性溶血） が強ければ葉酸を補充する。ルーチンの葉酸投与を保因型 carrier (type/trait) 保因型（carrier (type/trait)） carrier (type/trait)（保因型） に一律には行わない。

輸血依存例（βサラセミア重症型・重症HbH病など）

⭐ 定期輸血（一般に輸血前Hb 9〜10.5 g/dL程度を目標に、無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）・髄外造血extramedullary hematopoiesis 髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） を抑えつつ成長・活動性を保てる水準を維持する）に加え、鉄キレート療法iron chelation therapy 鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法） （注射剤のデフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） のデフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）・デフェリプロンdeferiproneデフェリプロン（deferiprone）deferiprone（デフェリプロン））、内分泌・心臓・肝臓の鉄過剰モニタリング（心臓・肝臓のT2*MRIMRI（magnetic resonance imaging）など）を組み合わせて管理する。慢性輸血chronic transfusion 慢性輸血（chronic transfusion）chronic transfusion（慢性輸血） と無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） 由来の消化管鉄吸収亢進により生じる鉄過剰は、心不全・肝硬変・糖尿病や甲状腺機能低下症などの内分泌障害 endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency） endocrine insufficiency（内分泌障害）・性腺機能低下症hypogonadism 性腺機能低下症（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下症） の主要な原因であり、鉄キレート療法iron chelation therapy 鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法） の継続がこれを防ぐ。

⭐ 赤血球成熟促進薬erythroid maturation agent赤血球成熟促進薬（erythroid maturation agent）erythroid maturation agent（赤血球成熟促進薬）ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）（luspatercept）¹は、エリスロポエチンerythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） とは独立した機序（TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）スーパーファミリーシグナルの阻害）で無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） 後期の赤芽球成熟 erythroid maturation 赤芽球成熟（erythroid maturation） erythroid maturation（赤芽球成熟） を促す。米国では2019年11月に「定期的な赤血球輸血 red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion） red blood cell transfusion（赤血球輸血） を要する成人βサラセミア患者の貧血の治療」を適応として承認され、標準治療の一つに位置づけられている。⭐ さらに経口ピルビン酸キナーゼ活性化薬 pyruvate kinase activatorピルビン酸キナーゼ活性化薬（pyruvate kinase activator） pyruvate kinase activator（ピルビン酸キナーゼ活性化薬）ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）が、輸血依存性transfusion-dependent輸血依存性（transfusion-dependent）transfusion-dependent（輸血依存性）・非輸血依存性non-transfusion-dependent 非輸血依存性（non-transfusion-dependent）non-transfusion-dependent（非輸血依存性） いずれの成人α・βサラセミアの貧血治療薬として米国²とEU³で承認されている。無効造血ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） を標的とする薬剤の選択肢が広がっている。用量はサラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） の適応では漸増せず1回100 mgを1日2回で、非輸血依存例は6か月・輸血依存例は1年を目安に改善が得られなければ中止する³。

⚠️ 商品名が国で分かれるので、文献を読むときに取り違えない。 米国では2025年12月23日付の一部変更承認でサラセミア Thalassemias サラセミア（Thalassemias） Thalassemias（サラセミア） の適応が追加されたが、このときピルビン酸キナーゼ欠乏症 pyruvate kinase deficiency ピルビン酸キナーゼ欠乏症（pyruvate kinase deficiency） pyruvate kinase deficiency（ピルビン酸キナーゼ欠乏症） に使うPYRUKYNDとは別にAQVESMEという商品名が与えられた²。一方EUEU（European Union）は商品名を分けておらず、Pyrukynd 100 mg錠が「成人の輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） および非輸血依存性 non-transfusion-dependent 非輸血依存性（non-transfusion-dependent） non-transfusion-dependent（非輸血依存性） のα・βサラセミアに伴う貧血の治療」の適応を持つ（5・20・50 mg錠の適応は成人のピルビン酸キナーゼ欠乏症 pyruvate kinase deficiencyピルビン酸キナーゼ欠乏症（pyruvate kinase deficiency） pyruvate kinase deficiency（ピルビン酸キナーゼ欠乏症））³。「AQVESME」はEUの製品情報には現れない。

造血幹細胞移植・遺伝子治療

適格な輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） βサラセミア患者では、HLAHLA（human leukocyte antigen）適合ドナーからの同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） に加えて遺伝子治療が選択肢となる。レンチウイルスベクターLentivirus vectors レンチウイルスベクター（Lentivirus vectors）Lentivirus vectors（レンチウイルスベクター） でβグロビン遺伝子 beta-globin gene βグロビン遺伝子（beta-globin gene） beta-globin gene（βグロビン遺伝子） を導入するbetibeglogene autotemcel（Zynteglo）は2022年8月にFDAFDA（Food and Drug Administration）承認され、定期輸血を要する成人・小児（4歳以上で安全性・有効性が確認されている）のβサラセミアが適応となる⁴。CRISPR遺伝子編集 gene editing 遺伝子編集（gene editing） gene editing（遺伝子編集） によりHbF産生を再活性化するexagamglogene autotemcel（Casgevy）は2024年1月に12歳以上の輸血依存性 transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent） transfusion-dependent（輸血依存性） βサラセミアで承認され、2026年7月には適応年齢が2歳以上へ拡大された⁵。

まとめ

• サラセミアThalassemias サラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア） はグロビン鎖 globin chain グロビン鎖（globin chain） globin chain（グロビン鎖） 産生の量的低下であり、過剰な相方鎖の沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） が無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） と血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） の両方を引き起こす。
• 著明な小球性 microcytosis 小球性（microcytosis） microcytosis（小球性） にもかかわらず赤血球数 red blood cell count 赤血球数（red blood cell count） red blood cell count（赤血球数） が保たれる点が鉄欠乏性貧血 iron-deficiency anemia, IDA 鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA） iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血） と対照的で、Mentzer指数Mentzer index Mentzer指数（Mentzer index）Mentzer index（Mentzer指数） はあくまでスクリーニングにすぎない。
• 保因型carrier (type/trait) 保因型（carrier (type/trait)）carrier (type/trait)（保因型） に鉄を漫然と投与しない。輸血依存例では鉄キレート療法 iron chelation therapy 鉄キレート療法（iron chelation therapy） iron chelation therapy（鉄キレート療法） （デフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）・デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）・デフェリプロンdeferiproneデフェリプロン（deferiprone）deferiprone（デフェリプロン））と心臓・肝臓の鉄過剰モニタリングが、心不全・肝硬変・内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） という主要な死因を防ぎ生命予後を左右する。
• 赤血球成熟促進薬erythroid maturation agent赤血球成熟促進薬（erythroid maturation agent）erythroid maturation agent（赤血球成熟促進薬）ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）（米国2019年承認）とミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）（成人のα・βサラセミアの輸血依存・非依存いずれにも適応）が無効造血 ineffective erythropoiesis 無効造血（ineffective erythropoiesis） ineffective erythropoiesis（無効造血） を標的とした薬物療法の選択肢を広げている。サラセミアThalassemias サラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア） に使うミタピバト mitapivat ミタピバト（mitapivat） mitapivat（ミタピバト） の商品名は国で分かれ、米国はAQVESME（2025年12月）、EUはPyrukynd 100 mg錠である。
• 輸血依存性transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent）transfusion-dependent（輸血依存性） βサラセミアでは、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） に加え遺伝子治療（Zynteglo：成人・4歳以上の小児、Casgevy：2026年7月以降2歳以上）が根治的選択肢となる。
• 流行地域endemic region 流行地域（endemic region）endemic region（流行地域） 出身のカップルや家族歴のある例では、妊娠前後の保因者スクリーニング carrier screening 保因者スクリーニング（carrier screening） carrier screening（保因者スクリーニング） と遺伝カウンセリングが重症型の子を持つリスク評価に重要である。