サラセミア

🧠 全体像：サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）は、α鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）またはβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）のどちらか一方のグロビン鎖globin chainグロビン鎖（globin chain）globin chain（グロビン鎖）産生が低下・消失する遺伝性疾患で、「量」の異常（構造は正常だが産生量が不足する）という点で、構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）であるHbSを産生する鎌状赤血球症と対照的である。産生されなかった鎖に対して相方の鎖が相対的に過剰となり、その過剰鎖が赤血球内で沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）して膜傷害を起こすことが、無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）と溶血の両方を説明する共通機序になる。

病態

正常な成人Hb（HbA）はα鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）2本とβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）2本からなる四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）である。サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では、原因となるグロビン遺伝子の変異・欠失により一方の鎖の産生が量的に低下し、もう一方の鎖が相対的に過剰となる。過剰なグロビン鎖globin chainグロビン鎖（globin chain）globin chain（グロビン鎖）は可溶性が低く赤血球前駆細胞内で沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）し、骨髄内Intraosseous骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内）で前駆細胞を傷害して無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）（骨髄で赤芽球が成熟前に破壊される）を来すとともに、末梢に出た赤血球の膜も傷害して血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）を促進する。高度の無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）・溶血に対して骨髄は代償的compensatory代償的（compensatory）compensatory（代償的）に拡大し、慢性重症例では骨変形や髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）（肝脾腫）を来す。

flowchart TD
    A["αまたはβグロビン遺伝子の変異・欠失"] --> B["片方の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='globin chain'>グロビン鎖</span>産生低下"]
    B --> C["もう片方の鎖が相対的に過剰"]
    C --> D["過剰<span class='jp-term jp-term-diagram' title='globin chain'>グロビン鎖</span>が赤血球前駆細胞内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='precipitation'>沈殿</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Intraosseous'>骨髄内</span>での前駆細胞傷害：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>"]
    D --> F["末梢赤血球膜の傷害：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='compensatory'>代償的</span>な骨髄造血拡大"]
    G --> H["骨変形・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>（肝脾腫）"]
    F --> I["慢性貧血"]
    E --> I

遺伝型と臨床像

αサラセミア

αグロビン遺伝子は通常4つ（両染色体に2つずつ）あり、欠失・不活化した遺伝子数で重症度が決まる。

βサラセミア

診断

• CBC：著明な小球性貧血microcytic anemia小球性貧血（microcytic anemia）microcytic anemia（小球性貧血）にもかかわらず、赤血球「数」は保たれる（あるいはむしろ多い）点が鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）と対照的である。
• 末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）：標的赤血球target cell標的赤血球（target cell）target cell（標的赤血球）、大小不同anisocytosis大小不同（anisocytosis）anisocytosis（大小不同）、好塩基性斑点basophilic stippling好塩基性斑点（basophilic stippling）basophilic stippling（好塩基性斑点）
• 鉄状態：フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）を確認して鉄欠乏の有無を判定する。⚠️ 保因型carrier (type/trait)保因型（carrier (type/trait)）carrier (type/trait)（保因型）に鉄欠乏を確認せず鉄を漫然と投与しない。
• Hb分析（電気泳動・HPLChigh-performance liquid chromatographyHPLC（high-performance liquid chromatography）high-performance liquid chromatography（HPLC））：βサラセミア保因thalassemia traitサラセミア保因（thalassemia trait）thalassemia trait（サラセミア保因）型ではHbA2hemoglobin A2HbA2（hemoglobin A2）hemoglobin A2（HbA2）上昇が特徴的な手がかりになる一方、αサラセミア保因thalassemia traitサラセミア保因（thalassemia trait）thalassemia trait（サラセミア保因）型ではHb分析が正常のことが多く、確定にはグロビン遺伝子の欠失・変異を調べる遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を要する。HbH病HbH diseaseHbH病（HbH disease）HbH disease（HbH病）ではHbH、Hb Bart胎児水腫hydrops fetalis (fetal hydrops)胎児水腫（hydrops fetalis (fetal hydrops)）hydrops fetalis (fetal hydrops)（胎児水腫）ではHb Bartが検出される。多くの新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）プログラムはHb分析（HPLChigh-performance liquid chromatographyHPLC（high-performance liquid chromatography）high-performance liquid chromatography（HPLC）など）を用いており、無症候のαサラセミア保因thalassemia traitサラセミア保因（thalassemia trait）thalassemia trait（サラセミア保因）型を含め出生後早期に指摘されることがある。

⭐ Mentzer指数Mentzer indexMentzer指数（Mentzer index）Mentzer index（Mentzer指数）（MCV/RBC数）は< 13でサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）、> 13で鉄欠乏を示唆する簡便なスクリーニング指標だが、あくまで参考値にすぎず、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、Hb分析・遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を置き換えるものではない。

遺伝カウンセリングと保因者スクリーニング

サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）は常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の遺伝形式を取り、地中海沿岸・中東・南アジア・東南アジア・アフリカなど流行地域endemic region流行地域（endemic region）endemic region（流行地域）出身者では保因率が高い。両親がともに保因者（トレイト）の場合、各妊娠で重症型（βサラセミア重症型thalassemia majorサラセミア重症型（thalassemia major）thalassemia major（サラセミア重症型）やHbH病HbH diseaseHbH病（HbH disease）HbH disease（HbH病）・Hb Bart胎児水腫hydrops fetalis (fetal hydrops)胎児水腫（hydrops fetalis (fetal hydrops)）hydrops fetalis (fetal hydrops)（胎児水腫）など）の子を得る確率が最大1/4となるため、これらの地域出身のカップルや家族歴のある例では、妊娠前・妊娠早期の保因者スクリーニングcarrier screening保因者スクリーニング（carrier screening）carrier screening（保因者スクリーニング）（CBC・Hb分析、必要に応じ遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査））と遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）が推奨される。両親がともに保因者と判明した場合は、絨毛採取chorion villus sampling, CVS絨毛採取（chorion villus sampling, CVS）chorion villus sampling, CVS（絨毛採取）・羊水穿刺amniocentesis羊水穿刺（amniocentesis）amniocentesis（羊水穿刺）による出生前診断prenatal diagnosis出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断）や着床前遺伝学的検査preimplantation genetic testing (PGT)着床前遺伝学的検査（preimplantation genetic testing (PGT)）preimplantation genetic testing (PGT)（着床前遺伝学的検査）も選択肢となる。

治療

非輸血依存例

サラセミア保因thalassemia traitサラセミア保因（thalassemia trait）thalassemia trait（サラセミア保因）型・軽症の中間型intermediate type (intermediate-acting)中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型）では、鉄欠乏を確認したうえでのみ鉄を補充し、慢性溶血が強ければ葉酸を補充する。ルーチンの葉酸投与を保因型carrier (type/trait)保因型（carrier (type/trait)）carrier (type/trait)（保因型）に一律には行わない。

輸血依存例（βサラセミア重症型・重症HbH病など）

⭐ 定期輸血（一般に輸血前Hb 9〜10.5 g/dL程度を目標に、無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）・髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）を抑えつつ成長・活動性を保てる水準を維持する）に加え、鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法）（注射剤のデフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）、経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）のデフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）・デフェリプロンdeferiproneデフェリプロン（deferiprone）deferiprone（デフェリプロン））、内分泌・心臓・肝臓の鉄過剰モニタリング（心臓・肝臓のT2*MRIなど）を組み合わせて管理する。慢性輸血chronic transfusion慢性輸血（chronic transfusion）chronic transfusion（慢性輸血）と無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）由来の消化管鉄吸収亢進により生じる鉄過剰は、心不全・肝硬変・糖尿病や甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症などの内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）・性腺機能低下症hypogonadism性腺機能低下症（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下症）の主要な原因であり、鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法）の継続がこれを防ぐ。

⭐ 赤血球成熟促進薬ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）（luspatercept）¹は、エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）とは独立した機序（TGF-βスーパーファミリーシグナルの阻害）で無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）後期の赤芽球成熟を促し、輸血を要する成人βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）患者の輸血量を減らす薬剤として2019年に承認され、標準治療の一つに位置づけられている。⭐ さらに2025年12月、経口ピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）活性化薬ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）（mitapivat、製品名AQVESME）²が、輸血依存性・非輸血依存性いずれの成人α・βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の貧血治療薬としてFDA承認された。無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）を標的とする薬剤の選択肢が広がっている。

造血幹細胞移植・遺伝子治療

適格な輸血依存性βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）患者では、HLA適合ドナーからの同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）に加えて遺伝子治療が選択肢となる。レンチウイルスベクターLentivirus vectorsレンチウイルスベクター（Lentivirus vectors）Lentivirus vectors（レンチウイルスベクター）でβグロビン遺伝子を導入するbetibeglogene autotemcel（Zynteglo）は2022年8月にFDA承認され、定期輸血を要する成人・小児（4歳以上で安全性・有効性が確認されている）のβサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）が適応となる³。CRISPR遺伝子編集gene editing遺伝子編集（gene editing）gene editing（遺伝子編集）によりHbF産生を再活性化するexagamglogene autotemcel（Casgevy）は2024年1月に12歳以上の輸血依存性βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）で承認され、2026年7月には適応年齢が2歳以上へ拡大された⁴。

まとめ

• サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）はグロビン鎖globin chainグロビン鎖（globin chain）globin chain（グロビン鎖）産生の量的低下であり、過剰な相方鎖の沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）が無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）と血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）の両方を引き起こす。
• 著明な小球性microcytosis小球性（microcytosis）microcytosis（小球性）にもかかわらず赤血球数red blood cell count赤血球数（red blood cell count）red blood cell count（赤血球数）が保たれる点が鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）と対照的で、Mentzer指数Mentzer indexMentzer指数（Mentzer index）Mentzer index（Mentzer指数）はあくまでスクリーニングにすぎない。
• 保因型carrier (type/trait)保因型（carrier (type/trait)）carrier (type/trait)（保因型）に鉄を漫然と投与しない。輸血依存例では鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法）（デフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）・デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）・デフェリプロンdeferiproneデフェリプロン（deferiprone）deferiprone（デフェリプロン））と心臓・肝臓の鉄過剰モニタリングが、心不全・肝硬変・内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）という主要な死因を防ぎ生命予後を左右する。
• 赤血球成熟促進薬ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）（2019年承認）とミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）（2025年承認、成人のα・βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の輸血依存・非依存いずれにも適応）が無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）を標的とした薬物療法の選択肢を広げている。
• 輸血依存性βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）に加え遺伝子治療（Zynteglo：成人・4歳以上の小児、Casgevy：2026年7月以降2歳以上）が根治的選択肢となる。
• 流行地域endemic region流行地域（endemic region）endemic region（流行地域）出身のカップルや家族歴のある例では、妊娠前後の保因者スクリーニングcarrier screening保因者スクリーニング（carrier screening）carrier screening（保因者スクリーニング）と遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）が重症型の子を持つリスク評価に重要である。