溶血性貧血

🧠 全体像：溶血性貧血は、赤血球寿命red blood cell lifespan 赤血球寿命（red blood cell lifespan）red blood cell lifespan（赤血球寿命） が短縮し、骨髄の代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） 造血が追いつかなくなった状態である。診断は「溶血があるか」「血管内か血管外 extravascular 血管外（extravascular） extravascular（血管外） か」「赤血球内在性 intrinsic / integral (membrane protein) 内在性（intrinsic / integral (membrane protein)） intrinsic / integral (membrane protein)（内在性） か外因性か」の順で整理する。網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）、乳酸脱水素酵素lactate dehydrogenase, LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase, LDH）lactate dehydrogenase, LDH（乳酸脱水素酵素） （LDH）・間接ビリルビンindirect bilirubin 間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン） 上昇、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） 低下が基本所見で、末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹） と直接抗グロブリン試験 direct antiglobulin test, DAT 直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT） direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験） が原因診断を導く。¹

溶血の部位

原因分類

診断アプローチ

flowchart TD
    A["貧血と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulocytosis'>網赤血球増加</span>"] --> B["LDH・間接Bil上昇、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haptoglobin'>ハプトグロビン</span>低下"]
    B --> C["溶血を確認"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test, DAT'>直接抗グロブリン試験</span>"]
    E --> F["陽性：免疫性溶血を評価"]
    E --> G["陰性：膜・酵素・Hb・PNH・機械性を評価"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spherocyte'>球状赤血球</span>"]
    D --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schistocyte'>破砕赤血球</span>"]
    D --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bite cell'>咬傷赤血球</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Heinz body'>Heinz小体</span>"]
    D --> K["鎌状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target cell'>標的赤血球</span>"]
    H --> L["AIHAまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hereditary spherocytosis'>遺伝性球状赤血球症</span>"]
    I --> M["TTP/HUS、DIC、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prosthetic valve'>人工弁</span>"]
    J --> N["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency'>G6PD欠乏症</span>"]
    K --> O["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemoglobinopathy'>血色素異常症</span>"]

網赤血球reticulocyte 網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球） が増えない溶血もある。自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） の20〜40%は網赤血球減少 reticulocytopenia 網赤血球減少（reticulocytopenia） reticulocytopenia（網赤血球減少） を示し、これは予後不良因子である。¹ 骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） や骨髄浸潤 bone marrow involvement骨髄浸潤（bone marrow involvement） bone marrow involvement（骨髄浸潤）、鉄・葉酸などの欠乏、感染による無形成発作 aplastic crisis無形成発作（aplastic crisis） aplastic crisis（無形成発作）、腎機能低下のほか、自己免疫性では骨髄前駆細胞 bone marrow progenitor cell 骨髄前駆細胞（bone marrow progenitor cell） bone marrow progenitor cell（骨髄前駆細胞） に対する自己免疫反応 autoimmune reaction 自己免疫反応（autoimmune reaction） autoimmune reaction（自己免疫反応） も代償を妨げる。網赤血球reticulocyte 網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球） が低いことを溶血の否定には使わない。

破砕赤血球schistocyte 破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球） に血小板減少を伴えば、TTP、HUS、DICを疑う。とくにTTPはADAMTS13の結果を待たずに治療を始める緊急疾患である。

検査所見

ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は溶血の指標として有用だが、単独では決められない。血液疾患blood dyscrasias血液疾患（blood dyscrasias）blood dyscrasias（血液疾患）・非血液疾患 blood dyscrasias 血液疾患（blood dyscrasias） blood dyscrasias（血液疾患） 100例の検討では、25 mg/dL以下を閾値とすると溶血性疾患の識別は感度83%、特異度96%、陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率） 87%だった。³ 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） では最も感度の高いマーカーで、回復後も最も遅く正常化する。¹

遺伝性球状赤血球症

スペクトリンspectrinスペクトリン（spectrin）spectrin（スペクトリン）、アンキリンankyrinアンキリン（ankyrin）ankyrin（アンキリン）、バンド3band 3バンド3（band 3）band 3（バンド3）、蛋白4.2など膜骨格蛋白 membrane skeletal protein 膜骨格蛋白（membrane skeletal protein） membrane skeletal protein（膜骨格蛋白） の異常により球状赤血球 spherocyte 球状赤血球（spherocyte） spherocyte（球状赤血球） となり、脾で除去される。多くは常染色体優性遺伝 autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD） autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） である。

• 黄疸、脾腫、色素胆石Pigment gallstones色素胆石（Pigment gallstones）Pigment gallstones（色素胆石）、家族歴
• 球状赤血球spherocyte球状赤血球（spherocyte）spherocyte（球状赤血球）、MCHC上昇、DAT陰性
• 家族歴・典型的な臨床像・球状赤血球spherocyte球状赤血球（spherocyte）spherocyte（球状赤血球）・MCHC上昇・網赤血球増加reticulocytosis 網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加） がそろう新規診断例では、追加の特殊検査は要らない。診断が曖昧なときはeosin-5-maleimide（EMA）結合試験かcryohemolysis試験でスクリーニングし、非典型例の確定には赤血球膜 erythrocyte membrane 赤血球膜（erythrocyte membrane） erythrocyte membrane（赤血球膜） のゲル電気泳動 gel electrophoresis ゲル電気泳動（gel electrophoresis） gel electrophoresis（ゲル電気泳動） を用いる。古典的な浸透圧脆弱性試験 osmotic fragility test 浸透圧脆弱性試験（osmotic fragility test） osmotic fragility test（浸透圧脆弱性試験） はルーチンには推奨されない⁴
• 葉酸補充folic acid supplementation 葉酸補充（folic acid supplementation）folic acid supplementation（葉酸補充） は溶血が強い場合に考慮する
• 脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） は軽症例に一律には行わず、中等症〜重症で症状・輸血依存・合併症を踏まえて選択する

脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） 前には肺炎球菌、髄膜炎菌、インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）b型などへのワクチンが必要で、脾摘後post-splenectomy 脾摘後（post-splenectomy）post-splenectomy（脾摘後） は重症感染への教育に加えて血栓のリスクにも備える。

赤血球酵素異常

G6PD欠乏症

グルコース-6-リン酸脱水素酵素glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素） 欠乏はX連鎖遺伝で、感染、ソラマメfava beanソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ）、酸化性薬剤oxidizing agents 酸化性薬剤（oxidizing agents）oxidizing agents（酸化性薬剤） などを契機に急性血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） を起こす。

• 塗抹：咬傷赤血球 bite cell咬傷赤血球（bite cell） bite cell（咬傷赤血球）、水疱赤血球blister cell水疱赤血球（blister cell）blister cell（水疱赤血球）
• 超生体染色supravital staining 超生体染色（supravital staining）supravital staining（超生体染色） ：Heinz小体 Heinz bodyHeinz小体（Heinz body） Heinz body（Heinz小体）
• 治療：誘因中止、感染治療treatment of infection感染治療（treatment of infection）treatment of infection（感染治療）、支持療法、必要時輸血
• 急性溶血acute hemolysis 急性溶血（acute hemolysis）acute hemolysis（急性溶血） 中は古い欠乏赤血球が先に破壊され、酵素活性が偽正常となり得るため、回復後に再検する

ピルビン酸キナーゼ欠乏症

ATP産生不足による慢性溶血 chronic hemolysis 慢性溶血（chronic hemolysis） chronic hemolysis（慢性溶血） を起こす。網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）、脾腫、胆石、鉄過剰を来し、重症度に応じて輸血、鉄キレートiron chelation鉄キレート（iron chelation）iron chelation（鉄キレート）、脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）、特異的治療などを専門施設で検討する。

血色素異常症

サラセミア

αまたはβグロビン鎖 beta-globin chain βグロビン鎖（beta-globin chain） beta-globin chain（βグロビン鎖） の産生低下により、著明な小球性 microcytosis 小球性（microcytosis） microcytosis（小球性） にもかかわらず赤血球数 red blood cell count 赤血球数（red blood cell count） red blood cell count（赤血球数） が比較的保たれる。標的赤血球target cell 標的赤血球（target cell）target cell（標的赤血球） を認め、鉄状態確認後に血色素分析 hemoglobin analysis (electrophoresis)血色素分析（hemoglobin analysis (electrophoresis)） hemoglobin analysis (electrophoresis)（血色素分析）・遺伝学的検査を行う。ただしαサラセミア保因 thalassemia trait サラセミア保因（thalassemia trait） thalassemia trait（サラセミア保因） 型では血色素分析 hemoglobin analysis (electrophoresis) 血色素分析（hemoglobin analysis (electrophoresis)） hemoglobin analysis (electrophoresis)（血色素分析） が正常のことがあるため、遺伝学的検査が必要になる。

• 保因者に鉄を漫然と投与しない。鉄欠乏を確認して補充する。保因型carrier (type/trait) 保因型（carrier (type/trait)）carrier (type/trait)（保因型） にルーチンの葉酸補充 folic acid supplementation 葉酸補充（folic acid supplementation） folic acid supplementation（葉酸補充） は必須ではない。
• 輸血依存性transfusion-dependent 輸血依存性（transfusion-dependent）transfusion-dependent（輸血依存性） βサラセミアでは計画的輸血と鉄キレート療法 iron chelation therapy 鉄キレート療法（iron chelation therapy） iron chelation therapy（鉄キレート療法） が基本で、内分泌臓器と心臓・肝臓の鉄過剰をモニタリングする。
• 適格例では造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） や遺伝子治療を検討する。

鎌状赤血球症

脱酸素化deoxygenation 脱酸素化（deoxygenation）deoxygenation（脱酸素化） したHbSが重合し、溶血と血管閉塞 vascular occlusion 血管閉塞（vascular occlusion） vascular occlusion（血管閉塞） を起こす。血管閉塞vascular occlusion 血管閉塞（vascular occlusion）vascular occlusion（血管閉塞） 性の疼痛発作 pain crisis疼痛発作（pain crisis） pain crisis（疼痛発作）、急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）、脳卒中、脾捕捉splenic sequestration脾捕捉（splenic sequestration）splenic sequestration（脾捕捉）、機能的無脾症functional asplenia 機能的無脾症（functional asplenia）functional asplenia（機能的無脾症） による莢膜菌 encapsulated organism 莢膜菌（encapsulated organism） encapsulated organism（莢膜菌） 感染のほか、腎・肺の合併症を来す。診断はHb電気泳動 hemoglobin electrophoresis Hb電気泳動（hemoglobin electrophoresis） hemoglobin electrophoresis（Hb電気泳動） またはHPLCで行う。

• 疼痛発作pain crisis 疼痛発作（pain crisis）pain crisis（疼痛発作） は個別の治療計画に沿って速やかに鎮痛し、低酸素・脱水・感染を治療する。過剰輸液fluid overload 過剰輸液（fluid overload）fluid overload（過剰輸液） は避ける
• 発熱や呼吸器症状に新規の胸部陰影を伴えば急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）として扱い、酸素、抗菌薬、インセンティブスパイロメトリーincentive spirometry インセンティブスパイロメトリー（incentive spirometry）incentive spirometry（インセンティブスパイロメトリー） を行い、輸血の適応を評価する
• ヒドロキシウレアhydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア）で胎児Hb fetal hemoglobin 胎児Hb（fetal hemoglobin） fetal hemoglobin（胎児Hb） を増加させ、疼痛発作pain crisis 疼痛発作（pain crisis）pain crisis（疼痛発作） と急性胸部症候群 acute chest syndrome 急性胸部症候群（acute chest syndrome） acute chest syndrome（急性胸部症候群） を減らす。年齢・病型に応じて標準的に提案する
• 急性脳卒中や重症の急性胸部症候群 acute chest syndrome 急性胸部症候群（acute chest syndrome） acute chest syndrome（急性胸部症候群） では単純または交換輸血 exchange transfusion 交換輸血（exchange transfusion） exchange transfusion（交換輸血） を急ぎ、脳卒中予防stroke prophylaxis 脳卒中予防（stroke prophylaxis）stroke prophylaxis（脳卒中予防） にも輸血を用いる。単純な疼痛発作 pain crisis 疼痛発作（pain crisis） pain crisis（疼痛発作） や、ベースラインの慢性貧血だけを理由にルーチンの輸血はしない
• ワクチン接種、小児のペニシリン予防 penicillin prophylaxisペニシリン予防（penicillin prophylaxis） penicillin prophylaxis（ペニシリン予防）、発熱時の迅速な受診が重要で、腎・眼・肺・脳のスクリーニングを行う
• 適格例では造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） や遺伝子治療を検討する

自己免疫性溶血性貧血

薬剤性溶血でもDATは陽性となり得る。輸血が必要な重症AIHAでは、適合試験が難しくても救命的輸血を遅らせず、輸血部門と連携する。

発作性夜間ヘモグロビン尿症

発作性夜間ヘモグロビン尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH 発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症） は、造血幹細胞の後天性PIGA変異によりGPIアンカー GPI anchor GPIアンカー（GPI anchor） GPI anchor（GPIアンカー） 型補体制御蛋白 complement regulatory protein 補体制御蛋白（complement regulatory protein） complement regulatory protein（補体制御蛋白） CD55・CD59が欠損し、補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） 血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） を起こすクローン性疾患 clonal disorder クローン性疾患（clonal disorder） clonal disorder（クローン性疾患） である。⁸

• 溶血、骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）、静脈・動脈血栓症arterial thrombosis 動脈血栓症（arterial thrombosis）arterial thrombosis（動脈血栓症） が三大病態
• 肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）・腹腔内静脈など非典型部位の血栓に注意する
• フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） でFLAERおよびGPI結合蛋白 binding protein 結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白） 欠損を確認する
• 終末補体阻害薬terminal complement inhibitor 終末補体阻害薬（terminal complement inhibitor）terminal complement inhibitor（終末補体阻害薬） は血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） と血栓リスク thrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk） thrombotic risk（血栓リスク） を大きく低下させるが、骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） そのものは改善しない。莢膜菌encapsulated organism 莢膜菌（encapsulated organism）encapsulated organism（莢膜菌） 感染へのワクチンと緊急対応教育が必須である⁸
• 重い骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） では造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） を検討する

補体阻害薬complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬） は標的によって守備範囲が違い、ひとまとめにはできない。

C5阻害だけでは血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） が止まっても、C3b被覆赤血球による血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） が残る。この限界が、近位補体阻害薬proximal complement inhibitor 近位補体阻害薬（proximal complement inhibitor）proximal complement inhibitor（近位補体阻害薬） が登場した理由である。¹⁰ いずれも髄膜炎菌など莢膜をもつ細菌の感染リスクが上がるため、ワクチン接種と予防投与を伴う。

「夜間」という名称は歴史的観察に由来し、溶血が夜だけに起こるわけではない。砂糖水試験sucrose hemolysis test 砂糖水試験（sucrose hemolysis test）sucrose hemolysis test（砂糖水試験） とHam試験 Ham test (acidified serum lysis test) Ham試験（Ham test (acidified serum lysis test)） Ham test (acidified serum lysis test)（Ham試験） は歴史的検査であり、現在はフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） を用いる。脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） はPNHの標準治療ではない。

まとめ

• 溶血は網赤血球 reticulocyte網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球）、LDH、間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）、ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） で確認する。ハプトグロビンhaptoglobin ハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン） は感度83%・特異度96%だが炎症で上昇し、AIHAの20〜40%では網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） が増えないため、単一の検査で溶血を決めない。
• 塗抹とDATで、免疫性、膜・酵素異常、微小血管障害microangiopathy 微小血管障害（microangiopathy）microangiopathy（微小血管障害） を振り分ける。
• 破砕赤血球schistocyte 破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球） を伴う血小板減少はTTP/HUSやDICを考え、緊急対応する。
• G6PD活性は急性発作中に偽正常となり得る。
• PNHはフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） で診断し、古典的Ham試験 Ham test (acidified serum lysis test) Ham試験（Ham test (acidified serum lysis test)） Ham test (acidified serum lysis test)（Ham試験） は用いない。補体阻害薬complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬） はC5（エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） →ラブリズマブ ravulizumabラブリズマブ（ravulizumab） ravulizumab（ラブリズマブ））とC3（ペグセタコプランpegcetacoplanペグセタコプラン（pegcetacoplan）pegcetacoplan（ペグセタコプラン））で守備範囲が違う。