遺伝性・後天性溶血性貧血（遺伝性球状赤血球症・G6PD欠乏症・自己免疫性溶血性貧血・発作性夜間ヘモグロビン尿症）

🧠 全体像：溶血性貧血は赤血球寿命red blood cell lifespan赤血球寿命（red blood cell lifespan）red blood cell lifespan（赤血球寿命）が短縮し、骨髄の代償的compensatory代償的（compensatory）compensatory（代償的）造血が追いつかなくなった状態である。診断は「溶血があるか」→「血管内か血管外extravascular血管外（extravascular）extravascular（血管外）か」→「直接抗グロブリン試験DAT直接抗グロブリン試験（DAT）DAT（直接抗グロブリン試験）陽性の免疫性か、DATdirect antiglobulin testDAT（direct antiglobulin test）direct antiglobulin test（DAT）陰性の赤血球内在性integral内在性（integral）integral（内在性）異常（膜・酵素・補体制御蛋白complement regulatory protein補体制御蛋白（complement regulatory protein）complement regulatory protein（補体制御蛋白））か」という順で整理する。血色素異常症hemoglobinopathy血色素異常症（hemoglobinopathy）hemoglobinopathy（血色素異常症）（鎌状赤血球症・サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア））はDATdirect antiglobulin testDAT（direct antiglobulin test）direct antiglobulin test（DAT）陰性溶血の代表格だが独立した疾患単位として扱うため、本ノートは膜異常（遺伝性球状赤血球症hereditary spherocytosis遺伝性球状赤血球症（hereditary spherocytosis）hereditary spherocytosis（遺伝性球状赤血球症））、酵素異常（G6PD欠乏症glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiencyG6PD欠乏症（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency（G6PD欠乏症））、免疫性（自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血））、後天性膜蛋白欠損（発作性夜間ヘモグロビン尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症））に焦点を当てる。

溶血の確認と部位診断

網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）を伴う貧血をみたら、まず出血を除外し、LDH・間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）上昇とハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）低下で溶血を確認する。溶血が確認されたら、部位（血管内／血管外extravascular血管外（extravascular）extravascular（血管外））と直接抗グロブリン試験direct antiglobulin test, DAT直接抗グロブリン試験（direct antiglobulin test, DAT）direct antiglobulin test, DAT（直接抗グロブリン試験）（DATdirect antiglobulin testDAT（direct antiglobulin test）direct antiglobulin test（DAT））で機序を絞り込む。

flowchart TD
    A["貧血＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulocytosis'>網赤血球増加</span>"] --> B["出血を評価"]
    B --> C["LDH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect bilirubin'>間接ビリルビン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haptoglobin'>ハプトグロビン</span>・塗抹"]
    C --> D{"溶血所見"}
    D -->|"なし"| E["急性／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recovery phase'>回復期</span>出血など"]
    D -->|"あり"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DAT'>直接抗グロブリン試験</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>陽性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune hemolytic anemia (AIHA)'>自己免疫性溶血性貧血</span>・薬剤性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transfusion reaction'>輸血反応</span>"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>陰性：膜・酵素・Hb異常・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement regulatory protein'>補体制御蛋白</span>欠損を検索"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spherocyte'>球状赤血球</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hereditary spherocytosis'>遺伝性球状赤血球症</span>"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bite cell'>咬傷赤血球</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Heinz body'>Heinz小体</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency'>G6PD欠乏症</span>"]
    H --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='schistocyte'>破砕赤血球</span>＋血小板減少：TTP/HUS・DICを緊急評価"]
    H --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GPI anchor'>GPIアンカー</span>欠損：PNH"]

⚠️ 網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）が増えない溶血もある。骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）、鉄・葉酸欠乏の併存、感染による無形成発作aplastic crisis無形成発作（aplastic crisis）aplastic crisis（無形成発作）（パルボウイルスparvovirusパルボウイルス（parvovirus）parvovirus（パルボウイルス）B19）、腎機能低下による反応性低下を考える。破砕赤血球schistocyte破砕赤血球（schistocyte）schistocyte（破砕赤血球）を伴う血小板減少は血栓性血小板減少性紫斑病thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）（TTP）・溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）（HUS）・DICを疑う緊急所見で、特にTTPはADAMTS13結果を待たず治療を開始する。

遺伝性球状赤血球症

膜骨格蛋白（スペクトリンspectrinスペクトリン（spectrin）spectrin（スペクトリン）、アンキリンankyrinアンキリン（ankyrin）ankyrin（アンキリン）、バンド3band 3バンド3（band 3）band 3（バンド3）、蛋白4.2など）の異常により赤血球が球状spherical球状（spherical）spherical（球状）化し、変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）を失って脾で捕捉・破壊される血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）性疾患である。多くは常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝）を示す。

• 臨床像：黄疸、脾腫、色素胆石Pigment gallstones色素胆石（Pigment gallstones）Pigment gallstones（色素胆石）、家族歴
• 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）：球状赤血球spherocyte球状赤血球（spherocyte）spherocyte（球状赤血球）、MCHCmean corpuscular hemoglobin concentrationMCHC（mean corpuscular hemoglobin concentration）mean corpuscular hemoglobin concentration（MCHC）上昇、DATdirect antiglobulin testDAT（direct antiglobulin test）direct antiglobulin test（DAT）陰性
• 確定検査：eosin-5-maleimide（EMA）結合試験が第一選択のスクリーニングで、cryohemolysis試験を併用することが多い。従来の浸透圧脆弱性試験osmotic fragility test浸透圧脆弱性試験（osmotic fragility test）osmotic fragility test（浸透圧脆弱性試験）は感度で劣り、非典型例でのみ膜蛋白の生化学的解析や遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を追加する。

治療は溶血の程度に応じて個別化する。慢性溶血に対して葉酸を補充し、脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）は軽症例に一律には行わず中等症〜重症で症状・輸血依存・合併症を踏まえて選択する。脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）前には肺炎球菌、髄膜炎菌、インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）b型などへのワクチン接種と、脾摘後重症感染症OPSI脾摘後重症感染症（OPSI）OPSI（脾摘後重症感染症）への患者教育が必須である。

赤血球酵素異常

G6PD欠乏症

グルコース-6-リン酸脱水素酵素glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素）（G6PD）欠乏はX連鎖遺伝で、赤血球の酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）防御（NADPH産生）が障害される。感染、ソラマメfava beanソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ）摂取、酸化性薬剤（プリマキンprimaquineプリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン）、スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）、ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）など）を契機に急性血管内溶血intravascular hemolysis血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血）を起こす。

• 塗抹：咬傷赤血球bite cell咬傷赤血球（bite cell）bite cell（咬傷赤血球）、水疱赤血球blister cell水疱赤血球（blister cell）blister cell（水疱赤血球）
• 超生体染色supravital staining超生体染色（supravital staining）supravital staining（超生体染色）：Heinz小体Heinz bodyHeinz小体（Heinz body）Heinz body（Heinz小体）（変性Hbの沈着）
• 治療：誘因の中止、感染治療treatment of infection感染治療（treatment of infection）treatment of infection（感染治療）、支持療法、必要時輸血
• ⚠️ 急性溶血中は酵素活性の低い古い赤血球が先に破壊され尽くすため、酵素活性が偽正常化pseudonormalization偽正常化（pseudonormalization）pseudonormalization（偽正常化）しうる。 疑いが強ければ回復後（溶血後2〜3か月程度）に再検する。

💡 WHOは2022年、G6PD変異の分類を従来の5クラス（I〜V）から酵素活性の中央値に基づく4クラス（A・B・C・U）体系へ改訂した。重症の先天性非球状赤血球spherocyte球状赤血球（spherocyte）spherocyte（球状赤血球）性溶血性貧血を来す群（旧クラスI）は独立して維持し、旧クラスII・IIIは境界が曖昧だったため単一のクラスBへ統合されている。

ピルビン酸キナーゼ欠乏症

解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）の律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）であるピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）の欠乏により赤血球のATP産生が不足し、慢性の血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）を来す。網赤血球増加reticulocytosis網赤血球増加（reticulocytosis）reticulocytosis（網赤血球増加）、脾腫、胆石、輸血非依存でも生じる鉄過剰を特徴とする。⭐ 経口ピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）活性化薬ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）が本症の治療薬として承認されており、重症度に応じて輸血、鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法）、脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）と併せて専門施設で検討する。

自己免疫性溶血性貧血（AIHA）

赤血球膜上の抗原に対する自己抗体が結合し、補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）やマクロファージによる貪食を介して溶血を起こす。DATdirect antiglobulin testDAT（direct antiglobulin test）direct antiglobulin test（DAT）（クームス試験Coombs testクームス試験（Coombs test）Coombs test（クームス試験））で赤血球表面のIgG・補体を検出する。

⭐ 温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）の国際コンセンサスでは、副腎皮質ステロイドを第一選択としつつ、重症例（急速な溶血・重度貧血）では初回治療からリツキシマブ併用を検討し、再発・ステロイド抵抗例ではリツキシマブを優先的に用いることが推奨されている。輸血が必要な重症AIHAでは、自己抗体により適合試験が難しくても救命的輸血を遅らせず輸血部門と連携する。

発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）

造血幹細胞の後天性PIGA遺伝子変異により、GPIアンカーGPI anchorGPIアンカー（GPI anchor）GPI anchor（GPIアンカー）型の補体制御蛋白complement regulatory protein補体制御蛋白（complement regulatory protein）complement regulatory protein（補体制御蛋白）CD55・CD59が欠損したクローンが拡大し、補体（特に終末段階の膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体））による慢性の血管内溶血intravascular hemolysis血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血）を起こす後天性クローン性疾患である。

flowchart TD
    A["造血幹細胞の後天性PIGA変異"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GPI anchor'>GPIアンカー</span>型蛋白（CD55・CD59）欠損クローン"]
    B --> C["補<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body plan'>体制</span>御機能の喪失"]
    C --> D["慢性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravascular hemolysis'>血管内溶血</span>"]
    D --> E["ヘモグロビン血症・尿、平滑<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal muscle tone'>筋緊張異常</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitric oxide, NO'>一酸化窒素</span>消費による血管収縮"]
    F --> G["血栓症（非典型部位を含む）"]
    B --> H["造血幹細胞クローンの不安定性"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow failure'>骨髄不全</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aplastic anemia, AA'>再生不良性貧血</span>との<span class='jp-term jp-term-diagram' title='continuous'>連続性</span>）"]

• 溶血、骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）、静脈・動脈血栓症arterial thrombosis動脈血栓症（arterial thrombosis）arterial thrombosis（動脈血栓症）が三大病態で、肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）・腹腔内静脈など非典型部位の血栓に注意する。
• フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）でFLAERおよびGPI結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）（CD55・CD59など）の欠損を確認する。砂糖水試験sucrose hemolysis test砂糖水試験（sucrose hemolysis test）sucrose hemolysis test（砂糖水試験）・Ham試験Ham test (acidified serum lysis test)Ham試験（Ham test (acidified serum lysis test)）Ham test (acidified serum lysis test)（Ham試験）は歴史的検査で現在は用いない。
• ⭐ 治療の中心は補体阻害薬complement inhibitor補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬）である。C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）（エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）、ラブリズマブravulizumabラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ））が長年の標準治療だが、血管外溶血extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis）extravascular hemolysis（血管外溶血）が残存する例には近位経路を標的とする薬剤——第B因子阻害薬イプタコパンiptacopanイプタコパン（iptacopan）iptacopan（イプタコパン）の単剤経口療法（2023年承認）³、C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）への追加投与であるダニコパンdanicopanダニコパン（danicopan）danicopan（ダニコパン）（2024年承認）⁴、C3阻害薬ペグセタコプランpegcetacoplanペグセタコプラン（pegcetacoplan）pegcetacoplan（ペグセタコプラン）——が使用可能で、患者ごとの残存症状に応じて選択・切り替えが行われる。
• 補体阻害薬complement inhibitor補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬）は莢膜菌encapsulated organism莢膜菌（encapsulated organism）encapsulated organism（莢膜菌）（特に髄膜炎菌）感染のリスクを高めるため、ワクチン接種と発熱時の緊急対応教育が必須である。
• 重い骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）を伴う例では造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）を検討する。「夜間」という名称は歴史的観察に由来し、溶血が夜だけに起こるわけではない。脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）はPNHの標準治療ではない。

まとめ

• 溶血は網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）、LDH、間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）、ハプトグロビンhaptoglobinハプトグロビン（haptoglobin）haptoglobin（ハプトグロビン）で確認し、DATdirect antiglobulin testDAT（direct antiglobulin test）direct antiglobulin test（DAT）と末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）で免疫性・膜異常・酵素異常・PNHへ振り分ける。
• 遺伝性球状赤血球症hereditary spherocytosis遺伝性球状赤血球症（hereditary spherocytosis）hereditary spherocytosis（遺伝性球状赤血球症）はEMA結合試験で診断し、脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）は重症度に応じて選択する。
• G6PD欠乏症glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiencyG6PD欠乏症（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency（G6PD欠乏症）は急性発作中に酵素活性が偽正常化pseudonormalization偽正常化（pseudonormalization）pseudonormalization（偽正常化）しうるため回復後に再検する。WHOは2022年に変異分類を4クラス（A・B・C・U）へ改訂した。
• 温式AIHAwarm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia温式AIHA（warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia）warm-type (antibody) autoimmune hemolytic anemia（温式AIHA）はステロイドが第一選択で、重症・再発・抵抗例ではリツキシマブを積極的に検討する。寒冷凝集素症cold agglutinin disease寒冷凝集素症（cold agglutinin disease）cold agglutinin disease（寒冷凝集素症）はリツキシマブ主体のレジメンが第一選択で、抗C1s抗体スチムリマブsutimlimabスチムリマブ（sutimlimab）sutimlimab（スチムリマブ）が新たな選択肢に加わった。
• PNHはフローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）で診断し、C5阻害薬C5 inhibitorC5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬）に加え第B因子阻害薬イプタコパンiptacopanイプタコパン（iptacopan）iptacopan（イプタコパン）など近位補体阻害薬complement inhibitor補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬）の選択肢が拡大している。