サルファジアジン

🧠 全体像：サルファジアジン sulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine） sulfadiazine（サルファジアジン） を理解する軸は「ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）とセットでしか語れない薬」という一点に尽きる。単剤では抗トキソプラズマ Toxoplasma トキソプラズマ（Toxoplasma） Toxoplasma（トキソプラズマ） 活性が弱く、葉酸合成経路folate synthesis pathway 葉酸合成経路（folate synthesis pathway）folate synthesis pathway（葉酸合成経路） の上流（ジヒドロプテロ酸合成酵素dihydropteroate synthaseジヒドロプテロ酸合成酵素（dihydropteroate synthase）dihydropteroate synthase（ジヒドロプテロ酸合成酵素））をサルファジアジン sulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine） sulfadiazine（サルファジアジン） が、下流（ジヒドロ葉酸還元酵素dihydrofolate reductase (DHFR)ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase (DHFR)）dihydrofolate reductase (DHFR)（ジヒドロ葉酸還元酵素））をピリメタミン pyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine） pyrimethamine（ピリメタミン） が同時に叩く「逐次遮断sequential blockade逐次遮断（sequential blockade）sequential blockade（逐次遮断）」によって初めて相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） な抗原虫効果が生まれる。この組み合わせ自体はスルファメトキサゾールsulfamethoxazoleスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）／トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） （ST合剤）と同じ発想だが、標的が細菌ではなく原虫であり、相方がトリメトプリム trimethoprim トリメトプリム（trimethoprim） trimethoprim（トリメトプリム） ではなくピリメタミン pyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine） pyrimethamine（ピリメタミン） である点が違う。

薬効群の中での位置づけ

葉酸合成経路folate synthesis pathway 葉酸合成経路（folate synthesis pathway）folate synthesis pathway（葉酸合成経路） を逐次遮断 sequential blockade 逐次遮断（sequential blockade） sequential blockade（逐次遮断） する抗菌薬・抗原虫薬antiprotozoal agent 抗原虫薬（antiprotozoal agent）antiprotozoal agent（抗原虫薬） のグループの一員として理解する。

⭐ 「上流と下流を別の薬で同時に叩く」という発想が、単剤より併用の方が効く理由。 サルファジアジンsulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン） 単独ではジヒドロプテロ酸合成酵素 dihydropteroate synthase ジヒドロプテロ酸合成酵素（dihydropteroate synthase） dihydropteroate synthase（ジヒドロプテロ酸合成酵素） を阻害しても迂回経路や不完全な阻害で原虫が生き残りうるが、ピリメタミンpyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン） が下流のジヒドロ葉酸還元酵素 dihydrofolate reductase (DHFR) ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase (DHFR)） dihydrofolate reductase (DHFR)（ジヒドロ葉酸還元酵素） を同時に阻害することで葉酸依存性のDNADNA（deoxyribonucleic acid）合成が完全に止まり、相乗効果synergism 相乗効果（synergism）synergism（相乗効果） が生まれる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfadiazine'>サルファジアジン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid, PABA'>PABA</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid (PABA)'>p-アミノ安息香酸</span>）と構造類似"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydropteroate synthase'>ジヒドロプテロ酸合成酵素</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid, PABA'>PABA</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid, PABA'>PABA</span>→ジヒドロプテロ酸の合成が止まり<br>その先の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>も作れない"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate pathway'>葉酸経路</span>の上流が遮断される"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimethamine'>ピリメタミン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate reductase (DHFR)'>ジヒドロ葉酸還元酵素</span>を阻害（下流）"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>の再生も止まる"]
    D --> G["上流・下流の二重遮断で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>が枯渇"]
    F --> G
    G --> H["プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span>が止まり<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>複製ができない"]
    H --> I["Toxoplasma gondiiの増殖が抑制される"]

💡 ヒト細胞が影響を受けにくい理由は「材料を作る酵素を持たないから」。 ヒトは葉酸を食事から取り込むため、ジヒドロプテロ酸合成酵素dihydropteroate synthase ジヒドロプテロ酸合成酵素（dihydropteroate synthase）dihydropteroate synthase（ジヒドロプテロ酸合成酵素） を持たずサルファジアジン sulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine） sulfadiazine（サルファジアジン） の標的にならない。一方でジヒドロ葉酸還元酵素 dihydrofolate reductase (DHFR) ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase (DHFR)） dihydrofolate reductase (DHFR)（ジヒドロ葉酸還元酵素） はヒトにも存在するため、ピリメタミンpyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン） の方が骨髄抑制などヒトへの影響が出やすく、これがロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） （葉酸代謝folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝） 物そのものを補充し、ヒトの酵素を迂回させる薬）を必ず併用する理由になる。

薬物動態

適応

⚠️ 髄膜炎菌性髄膜炎meningococcal meningitis 髄膜炎菌性髄膜炎（meningococcal meningitis）meningococcal meningitis（髄膜炎菌性髄膜炎） の「予防投与」は、限定を落とすと逆に危ない。 米国添付文書が予防投与の適応としているのはサルホンアミドsulfonamide サルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（サルホンアミド） 感受性のA群株が優勢であると分かっている家族内・閉鎖集団に限られ、同じ文に「B群・C群が優勢な状況での予防的有用性は証明されておらず、閉鎖集団ではかえって有害となりうる」と書かれている。治療として使う場合も、菌の感受性が確認されていることが条件である¹。

💡 ノカルジア症nocardiosis ノカルジア症（nocardiosis）nocardiosis（ノカルジア症） で第一選択になるのはサルファジアジン sulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine） sulfadiazine（サルファジアジン） ではなくST合剤である。 適応として並んでいることと、現在の第一選択であることは別である（→ノカルジア症nocardiosisノカルジア症（nocardiosis）nocardiosis（ノカルジア症））。

用法・用量

トキソプラズマ症toxoplasmosis トキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症） ではピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）・ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）（葉酸系folate agents 葉酸系（folate agents）folate agents（葉酸系） 薬剤）と必ず併用する。この3剤併用が標準レジメンであり、ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） は葉酸合成阻害 folate synthesis inhibition 葉酸合成阻害（folate synthesis inhibition） folate synthesis inhibition（葉酸合成阻害） に伴う骨髄抑制を補う目的で加える³。

米国添付文書が示す一般感染症の用量は次のとおりで、トキソプラズマ症toxoplasmosis トキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症） のレジメンはこれとは別に組む（用量は年齢・体重・妊娠の有無・免疫状態で大きく異なるため、施設のプロトコルで確認する）¹。

⚠️ 結晶尿crystalluria結晶尿（crystalluria）crystalluria（結晶尿）・結石・腎障害を防ぐため、十分な水分補給 hydration 水分補給（hydration） hydration（水分補給） を行う。 米国添付文書は1回の服用ごとにコップ1杯（約240 mL）の水を飲み、日中も頻回に水分を摂るよう患者指導することを求めている¹。尿量としては1日1,200〜1,500 mL程度が目安とされる（この数値は規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書ではなくMSDマニュアル プロフェッショナル版の記述である）⁴。サルファジアジンsulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン） は酸性尿 acidic urine 酸性尿（acidic urine） acidic urine（酸性尿） 中で溶解度が低いという薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の性質が、この指導の根拠である。

禁忌・注意

禁忌欄の中身は国によって違う。 教育的educational 教育的（educational）educational（教育的） な総説を根拠に禁忌を並べると、実際の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書にある除外規定が落ちる。

⚠️ 「生後2か月未満は禁忌」だけを覚えると、先天性トキソプラズマ症congenital toxoplasmosis 先天性トキソプラズマ症（congenital toxoplasmosis）congenital toxoplasmosis（先天性トキソプラズマ症） の治療機会を失う。 米国添付文書は禁忌の項でも用法の項でも、ピリメタミンpyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン） 併用による先天性トキソプラズマ症 congenital toxoplasmosis 先天性トキソプラズマ症（congenital toxoplasmosis） congenital toxoplasmosis（先天性トキソプラズマ症） の治療を明示的に除外している¹——本ノートの適応の項が挙げている先天性トキソプラズマ症 congenital toxoplasmosis 先天性トキソプラズマ症（congenital toxoplasmosis） congenital toxoplasmosis（先天性トキソプラズマ症） が、まさにその除外の中身である。スペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.3には同じ除外規定が置かれていないので、どちらの文書に依拠しているかを言わずに「生後2か月未満は禁忌」と断定しない。

💡 核黄疸kernicterus 核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸） の機序は、相互作用の機序とまったく同じである。 サルホンアミドsulfonamide サルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（サルホンアミド） はアルブミン上の結合部位を奪う。新生児ではその相手が非抱合型ビリルビン unconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin） unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） なので遊離ビリルビン unbound (free) bilirubin 遊離ビリルビン（unbound (free) bilirubin） unbound (free) bilirubin（遊離ビリルビン） が増え、血液脳関門を越えて核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）（脳症）になり⁵、成人では相手がワルファリンやメトトレキサートなのでそれらの遊離型が増えて作用が増強される¹。

⚠️ G6PD欠乏症の位置づけは文書で割れている。 スペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は4.3の禁忌に置き⁵、米国添付文書は PRECAUTIONS に置いたうえで「この反応は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） である」と明記している¹。どちらにせよG6PD欠乏症の患者では溶血のリスクを織り込む。

• ⚠️ 一度でも重篤な過敏反応（Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）・DRESSDRESS（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）症候群など）を経験したら再投与しない。 サルホンアミドアレルギーsulfonamide allergy サルホンアミドアレルギー（sulfonamide allergy）sulfonamide allergy（サルホンアミドアレルギー） として記録し、他のサルホンアミド系 sulfonamide class サルホンアミド系（sulfonamide class） sulfonamide class（サルホンアミド系） 薬剤も避けるよう患者に説明する²。スペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） はSJS・中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN 中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症） の発現リスクが最も高い時期は治療開始後の最初の数週間だとし、水疱を伴う進行性の皮疹や粘膜病変が出たら直ちに中止するよう求めている（早期の中止が予後の改善と結びつく）⁵
• サルファジアジンsulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン） 単独では抗トキソプラズマ Toxoplasma トキソプラズマ（Toxoplasma） Toxoplasma（トキソプラズマ） 活性が不十分なため、必ずピリメタミン pyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine） pyrimethamine（ピリメタミン） と併用する（サルファジアジンsulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン） 単剤での使用は想定されていない）
• ⚠️ A群β溶血性連鎖球菌group A beta-hemolytic streptococcus A群β溶血性連鎖球菌（group A beta-hemolytic streptococcus）group A beta-hemolytic streptococcus（A群β溶血性連鎖球菌） の感染症の治療には使わない。 米国添付文書は、成立した感染では菌を排除できずリウマチ熱 rheumatic feverリウマチ熱（rheumatic fever） rheumatic fever（リウマチ熱）・糸球体腎炎といった後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） を防げないと明記している¹——リウマチ熱 rheumatic fever リウマチ熱（rheumatic fever） rheumatic fever（リウマチ熱） の再発予防に使えることと混同しない

相互作用

サルホンアミドsulfonamide サルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（サルホンアミド） は血漿アルブミンの結合部位をめぐって他剤と競合する。方向は2通りある¹。

副作用

⚠️ 「特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）」であって「特発性」ではない。 LiverToxは全文を通じて idiosyncratic liver injury と書き、idiopathic は一度も使っていない²。特発性は「原因不明」を意味するが、ここは薬剤アレルギー・過敏症の性質をもつ、宿主側の体質に規定された反応という意味で、原因薬はサルファジアジン sulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine） sulfadiazine（サルファジアジン） だと分かっている（LiverToxは機序として、毒性・反応性・抗原性antigenicity 抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性） をもつ代謝物を介した薬剤アレルギーないし過敏反応を示唆している）。典型的な経過は突然の発熱と皮疹に続いて数日〜数週で黄疸が生じるもので、好酸球増多や異型リンパ球増多 atypical lymphocytosis 異型リンパ球増多（atypical lymphocytosis） atypical lymphocytosis（異型リンパ球増多） を伴えばDRESS症候群の一部とみなされる。再投与では発現までの期間が短くなり、1日で出ることもある²。

まとめ

• サルファジアジンsulfadiazine サルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン） はピリメタミンpyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン） とセットで初めて機能する抗トキソプラズマ Toxoplasma トキソプラズマ（Toxoplasma） Toxoplasma（トキソプラズマ） 薬。葉酸合成経路folate synthesis pathway 葉酸合成経路（folate synthesis pathway）folate synthesis pathway（葉酸合成経路） の上流（ジヒドロプテロ酸合成酵素dihydropteroate synthaseジヒドロプテロ酸合成酵素（dihydropteroate synthase）dihydropteroate synthase（ジヒドロプテロ酸合成酵素））を阻害し、下流を阻害するピリメタミン pyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine） pyrimethamine（ピリメタミン） と逐次遮断 sequential blockade 逐次遮断（sequential blockade） sequential blockade（逐次遮断） で相乗効果 synergism 相乗効果（synergism） synergism（相乗効果） を生む。
• ヒトはこの酵素を持たないため選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が成り立つ一方、酸性尿acidic urine 酸性尿（acidic urine）acidic urine（酸性尿） 中で結晶化 crystallization 結晶化（crystallization） crystallization（結晶化） しやすいため十分な水分補給 hydration水分補給（hydration） hydration（水分補給）が必須の注意点になる。
• 禁忌は国で違う。 妊娠末期（スペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） では第3三半期 third trimester第3三半期（third trimester） third trimester（第3三半期））・授乳期lactation授乳期（lactation）lactation（授乳期）・生後2か月未満は核黄疸 kernicterus 核黄疸（kernicterus） kernicterus（核黄疸） のため禁忌だが、米国添付文書はピリメタミン pyrimethamine ピリメタミン（pyrimethamine） pyrimethamine（ピリメタミン） 併用による先天性トキソプラズマ症 congenital toxoplasmosis 先天性トキソプラズマ症（congenital toxoplasmosis） congenital toxoplasmosis（先天性トキソプラズマ症） の治療をこの禁忌から除外している¹。G6PD欠乏症はスペインの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） では禁忌、米国添付文書では用量依存 dose-dependent 用量依存（dose-dependent） dose-dependent（用量依存） の注意である⁵。
• Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）・DRESS症候群などサルホンアミドアレルギー sulfonamide allergy サルホンアミドアレルギー（sulfonamide allergy） sulfonamide allergy（サルホンアミドアレルギー） の既往があれば再投与しない。肝障害は特発性ではなく特異体質性 idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic） idiosyncratic（特異体質性）である²。