ピリメタミン

🧠 全体像：ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）はトキソプラズマ症Toxoplasmosisトキソプラズマ症（Toxoplasmosis）Toxoplasmosis（トキソプラズマ症）治療の基幹薬であり、ジヒドロ葉酸還元酵素DHFRジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）DHFR（ジヒドロ葉酸還元酵素）を阻害して原虫の核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）を止める葉酸拮抗薬antifolate (folate antagonist)葉酸拮抗薬（antifolate (folate antagonist)）antifolate (folate antagonist)（葉酸拮抗薬）である。だが、この薬を理解する本当の軸は単剤の薬理ではなく「必ず葉酸レスキューrelieverレスキュー（reliever）reliever（レスキュー）（ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））と3点セットで使う」という運用にある。DHFRはヒト細胞にも存在するため、ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）単独では骨髄抑制という宿主毒性を避けられない。ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）（すでに還元された活性型葉酸）を同時に補うことで、DHFRを経由できる宿主細胞だけが救済され、還元型葉酸reduced folate還元型葉酸（reduced folate）reduced folate（還元型葉酸）の取込み経路を持たない原虫は救済されない——この「宿主だけを守り、原虫は見捨てる」という選択的レスキューrelieverレスキュー（reliever）reliever（レスキュー）の仕組みこそが、ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）という薬の核心である。

薬効群の中での位置づけ

抗原虫薬antiprotozoal agent抗原虫薬（antiprotozoal agent）antiprotozoal agent（抗原虫薬）の中でピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）は、マラリア用DHFR阻害薬（プログアニルproguanilプログアニル（proguanil）proguanil（プログアニル））と機序を共有しながら標的とする原虫が異なる。

⭐ 「DHFR阻害薬」というカテゴリーは標的の種（原虫・細菌）で使い分けられており、ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）はその中でトキソプラズマ症Toxoplasmosisトキソプラズマ症（Toxoplasmosis）Toxoplasmosis（トキソプラズマ症）治療の中心を担う薬という位置づけを押さえる。 ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）自体はスルファドキシンとの合剤としてマラリアにも用いられるが、本ノートはトキソプラズマ症Toxoplasmosisトキソプラズマ症（Toxoplasmosis）Toxoplasmosis（トキソプラズマ症）での用途を扱う。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimethamine'>ピリメタミン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DHFR'>ジヒドロ葉酸還元酵素</span>を阻害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>→活性型（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>）への還元が止まる"]
    B --> C["活性型葉酸が枯渇し核酸（プリン・ピリミジン）合成が止まる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Toxoplasma'>トキソプラズマ</span>の増殖が抑制される"]
    B --> E["宿主（骨髄）細胞でも同様に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>が障害される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucovorin (folinic acid)'>ロイコボリン</span>（すでに還元された活性型葉酸）を併用"]
    F --> G{"DHFRを経由せず活性型葉酸を直接利用できるか"}
    G -->|"宿主細胞：できる"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>が回復し骨髄抑制から救済される"]
    G -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Toxoplasma'>トキソプラズマ</span>：できない<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced folate'>還元型葉酸</span>の取込み経路を持たない"| I["救済されず抗原虫効果は保たれる"]

💡 サルファジアジンsulfadiazineサルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン）との併用は「同じ経路の上流と下流を同時に叩く」設計。 サルファジアジンsulfadiazineサルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン）は葉酸新規合成の上流（ジヒドロプテロイン酸合成酵素dihydropteroic acid synthaseジヒドロプテロイン酸合成酵素（dihydropteroic acid synthase）dihydropteroic acid synthase（ジヒドロプテロイン酸合成酵素））を、ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）は下流のDHFRを阻害する二段階ブロックで、単剤より強力に原虫の葉酸依存経路を止める。

薬物動態

適応

⚠️ 胎児感染が未確定な妊婦にはピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）を使わない。 その段階では胎盤移行placental transfer胎盤移行（placental transfer）placental transfer（胎盤移行）性の低いスピラマイシンspiramycinスピラマイシン（spiramycin）spiramycin（スピラマイシン）を用い、胎児感染が確定して初めてピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）＋サルファジアジンsulfadiazineサルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン）＋ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）へ切り替える。

用法・用量

初回負荷投与200 mgの後、体重に応じて50 mg/日（60 kg未満）または75 mg/日（60 kgを超える場合）を維持投与maintenance dosing維持投与（maintenance dosing）maintenance dosing（維持投与）として継続する²。ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）は全患者に併用し、高用量投与例では血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）を含む血算を週2回モニタリングすることが推奨されている¹。実際の投与期間・減量基準dose-reduction criteria減量基準（dose-reduction criteria）dose-reduction criteria（減量基準）は病態（先天性感染congenital infection先天性感染（congenital infection）congenital infection（先天性感染）・AIDS患者の急性期・維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）など）で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 必ずロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を併用する。 併用なしでは治療域の用量でも骨髄抑制（巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）・白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）・血小板減少・汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少））を来しうる¹
• ⚠️ 妊娠中の投与は利益がリスクを上回る場合に限る。 動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）（ラットratラット（rat）rat（ラット））で口蓋裂cleft palate口蓋裂（cleft palate）cleft palate（口蓋裂）・小顎症micrognathia小顎症（micrognathia）micrognathia（小顎症）・多指（趾）症・小眼球症Microphthalmia小眼球症（Microphthalmia）Microphthalmia（小眼球症）などの催奇形性所見が高用量で確認されている¹。胎児感染が未確定な段階ではスピラマイシンspiramycinスピラマイシン（spiramycin）spiramycin（スピラマイシン）を優先する
• サルファジアジンsulfadiazineサルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン）との併用時は過敏反応（Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）・中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症）を含む）のリスクに注意——添付文書はスルホンアミドsulfonamideスルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド）併用時に特にこのリスクを強調している¹
• 巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）が既にある患者への投与は避ける（骨髄抑制をさらに悪化させうる）

副作用

まとめ

• ピリメタミンpyrimethamineピリメタミン（pyrimethamine）pyrimethamine（ピリメタミン）はDHFR阻害による葉酸拮抗薬antifolate (folate antagonist)葉酸拮抗薬（antifolate (folate antagonist)）antifolate (folate antagonist)（葉酸拮抗薬）で、トキソプラズマ症Toxoplasmosisトキソプラズマ症（Toxoplasmosis）Toxoplasmosis（トキソプラズマ症）治療の基幹薬。サルファジアジンsulfadiazineサルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン）（上流の葉酸合成folate synthesis葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成）を阻害）との二段階ブロックで相乗的synergistic相乗的（synergistic）synergistic（相乗的）に働く。
• ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）との併用が必須——宿主細胞はDHFRを経由せず活性型葉酸を利用できるため骨髄抑制から救済されるが、原虫は還元型葉酸reduced folate還元型葉酸（reduced folate）reduced folate（還元型葉酸）を取り込めないため抗原虫効果は保たれるという選択的レスキューrelieverレスキュー（reliever）reliever（レスキュー）の仕組みによる。
• 半減期は約96時間と長く、初回負荷200 mg＋体重別維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）（50 mg/日または75 mg/日）という用量設計が特徴的。
• 妊娠中の投与は動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）で確認された催奇形性のため利益がリスクを上回る場合に限り、胎児感染が未確定な段階ではスピラマイシンspiramycinスピラマイシン（spiramycin）spiramycin（スピラマイシン）を優先する。
• サルファジアジンsulfadiazineサルファジアジン（sulfadiazine）sulfadiazine（サルファジアジン）との併用時は骨髄抑制に加えて重篤な皮膚粘膜反応（Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）等）のリスクにも注意する。