スルファメトキサゾール＋トリメトプリム

🧠 全体像：ST合剤（スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム））は、葉酸合成経路folate synthesis pathway 葉酸合成経路（folate synthesis pathway）folate synthesis pathway（葉酸合成経路） の2段階を連続してブロックするという設計そのものが効き目の核心である。どちらか一方だけなら静菌的 bacteriostatic 静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的） な弱い効果しか出ないが、直列serial (organ architecture, vs. parallel) 直列（serial (organ architecture, vs. parallel)）serial (organ architecture, vs. parallel)（直列） に2か所を止めることで相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） に殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） な効果が生まれる。ヒトは葉酸を食事から摂取するため経路自体を持たず、細菌だけがこの経路に依存する——この選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）が安全域 safety margin 安全域（safety margin） safety margin（安全域） の根拠になるが、絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） な安全域 safety margin 安全域（safety margin） safety margin（安全域） ではなく、高K血症・骨髄抑制・SJS/TENSJS/TEN（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis）・G6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠損での溶血という重い副作用と隣り合わせであることを常に意識する薬である。ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） （PJP）の治療・予防における第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）という地位も、この薬を語るうえで欠かせない。

薬効群の中での位置づけ

C11で扱う3剤のうち、ST合剤だけが2剤の相乗効果 synergism相乗効果（synergism） synergism（相乗効果）で成立する合剤である。

機序

flowchart TD
    A["細菌が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='para-aminobenzoic acid, PABA'>PABA</span>から<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>を合成する経路"] --> B["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfamethoxazole'>スルファメトキサゾール</span>が<br>dihydropteroate合成酵素（DHPS）を阻害"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>から<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>への変換経路"]
    C --> D["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trimethoprim'>トリメトプリム</span>が<br>dihydrofolate reductase（DHFR）を阻害"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced (active) folate'>活性型葉酸</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>）が作れない"]
    D --> E
    E --> F["プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthesis'>チミジル酸合成</span>↓→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成↓"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteriostatic'>静菌的</span>な2剤の併用が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>に働く"]

💡 なぜヒトには効きにくいのか。 ヒトは葉酸を食事から摂取し、DHPSという酵素自体を持たない（スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） の標的が存在しない）。トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） のDHFR阻害も、細菌のDHFRへの親和性がヒトのDHFRよりはるかに高く設計されているため選択的に効く。ただし完全に無害ではなく、高用量・長期投与・葉酸欠乏状態ではヒトのDHFRも影響を受け骨髄抑制につながる。

薬物動態

適応

💡 上の表は臨床での使いどころで、承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） そのものとは範囲が違う。 英国SmPCが無条件に掲げる適応はニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）の治療・予防、トキソプラズマ症toxoplasmosisトキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症）の治療・予防、ノカルジア症nocardiosisノカルジア症（nocardiosis）nocardiosis（ノカルジア症）の治療の3つだけである。急性単純性尿路感染症 uncomplicated urinary tract infection単純性尿路感染症（uncomplicated urinary tract infection） uncomplicated urinary tract infection（単純性尿路感染症）・急性中耳炎acute otitis media, AOM急性中耳炎（acute otitis media, AOM）acute otitis media, AOM（急性中耳炎）・慢性気管支炎chronic bronchitis 慢性気管支炎（chronic bronchitis）chronic bronchitis（慢性気管支炎） の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） は、感受性が確認され、かつ単剤ではなく合剤を選ぶ理由がある場合に限って治療してよい適応として別立てになっている¹。市中獲得community acquired 市中獲得（community acquired）community acquired（市中獲得） 型MRSAやStenotrophomonas maltophiliaへの使用は、この承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） の枠外である。

用法・用量

PO/IV。⭐ 同じ薬で用量が桁違いに変わるのがこの薬の特徴で、PJPの治療量は予防量の数倍になる。以下は英国SmPCの記載である（日本の用量は電子添文で確認する）¹。

⚠️ 高用量を使うときは血中濃度で歯止めをかける。 SmPCは、スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） 総血中濃度が150 µg/mLを超えたら120 µg/mL未満へ下がるまで投与を中断するよう求めている¹。PJP治療量では重篤な過敏反応・高K血症・横紋筋融解症rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症） の報告が集中する。

禁忌・注意

• 禁忌：スルホンアミド sulfonamide スルホンアミド（sulfonamide） sulfonamide（スルホンアミド） 過敏症、重度腎/肝障害、妊娠後期third trimester妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期）・新生児（核黄疸kernicterus 核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸） のリスク）、葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）、G6PD欠乏症（急性血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） の誘因）
• ⚠️ 高K血症。 トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） は遠位尿細管 distal tubule 遠位尿細管（distal tubule） distal tubule（遠位尿細管） のENaC（上皮性Naチャネルepithelial sodium channel (ENaC)上皮性Naチャネル（epithelial sodium channel (ENaC)）epithelial sodium channel (ENaC)（上皮性Naチャネル））をアミロリド amiloride アミロリド（amiloride） amiloride（アミロリド） のように阻害し、K排泄を減らす。腎機能低下・高用量（PJP治療量）・K保持性の薬剤との併用でリスクが上がる
• ⚠️ ワルファリンとの併用でINRINR（international normalized ratio）が著しく上昇しうる。 スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） がCYP2C9を阻害しワルファリンの代謝を遅らせるうえ、蛋白結合部位protein-binding site 蛋白結合部位（protein-binding site）protein-binding site（蛋白結合部位） からワルファリンを追い出す。出血リスクが上がるためINRを頻回に確認する
• 骨髄抑制のリスクがあるため、葉酸欠乏状態や骨髄抑制性の薬剤（メトトレキサートなど）との併用では特に注意する

副作用

💡 皮膚反応は重症型だけではない。結節性紅斑erythema nodosum, EN結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑）の原因薬剤としてもST合剤の名前が挙がる。 結節性紅斑erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN）erythema nodosum, EN（結節性紅斑） のうち薬剤性は全体の2.9〜5%で、サルファ薬sulfa drugs (sulfonamides)サルファ薬（sulfa drugs (sulfonamides)）sulfa drugs (sulfonamides)（サルファ薬）・臭素剤・経口避妊薬の関連が最も多いとされ、総説の誘因一覧には、サルファ薬sulfa drugs (sulfonamides) サルファ薬（sulfa drugs (sulfonamides)）sulfa drugs (sulfonamides)（サルファ薬） という薬効群とは別にST合剤そのものが個別に挙げられている²。⚠️ ただし英国SmPCの副作用一覧に結節性紅斑 erythema nodosum, EN 結節性紅斑（erythema nodosum, EN） erythema nodosum, EN（結節性紅斑） の記載は無く¹、根拠は疫学・症例報告の集積である。下腿前面に左右対称の有痛性皮下結節 painful subcutaneous nodule 有痛性皮下結節（painful subcutaneous nodule） painful subcutaneous nodule（有痛性皮下結節） が出たら、SJS/TENのような表皮の反応とは別の型として本剤を疑い、被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止を検討する。

まとめ

• スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） （DHPS阻害）とトリメトプリム trimethoprim トリメトプリム（trimethoprim） trimethoprim（トリメトプリム） の（DHFR阻害）が葉酸合成経路 folate synthesis pathway 葉酸合成経路（folate synthesis pathway） folate synthesis pathway（葉酸合成経路） を2段階連続でブロックし、静菌的bacteriostatic 静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的） な2剤の併用が殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） な相乗効果 synergism 相乗効果（synergism） synergism（相乗効果） を生む。
• ヒトは食事由来の葉酸を使うため経路自体を持たず選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が成り立つが、絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） な安全域 safety margin 安全域（safety margin） safety margin（安全域） ではない。
• ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） （PJP）の治療・予防における第一選択薬 First-line drugs第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬）。
• 高K血症（ENaC阻害）、骨髄抑制、SJS/TEN、G6PD欠損での溶血が重要な副作用。
• ワルファリンの作用を著しく増強するため併用時はINRを頻回確認する。
• Stenotrophomonas maltophilia・Nocardia感染の第一選択でもある。