Pseudomonas aeruginosa

🧠 全体像：緑膿菌を理解する鍵は病原性の強さそのものより自然耐性intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性） の広さにある。外膜の低透過性・排出ポンプefflux pumps排出ポンプ（efflux pumps）efflux pumps（排出ポンプ）・誘導性AmpCinducible AmpC 誘導性AmpC（inducible AmpC）inducible AmpC（誘導性AmpC） という3つの防御機構を生まれつき備えているため、使える抗菌薬の一覧（抗緑膿菌薬antipseudomonal agent抗緑膿菌薬（antipseudomonal agent）antipseudomonal agent（抗緑膿菌薬））は最初から限られている。アンピシリン・セフトリアキソン・エルタペネムertapenemエルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム）・ST合剤はそもそも守備範囲外——広域にすればするほど効くという直感がここで崩れる。水回り・湿潤環境を好む環境常在菌 environmental commensal 環境常在菌（environmental commensal） environmental commensal（環境常在菌） で、健常者にはほとんど無害だが、カテーテル・人工呼吸器ventilators人工呼吸器（ventilators）ventilators（人工呼吸器）・熱傷創burn wounds熱傷創（burn wounds）burn wounds（熱傷創）・好中球減少という「バリアが破れた場所」を狙う日和見 opportunistic日和見（opportunistic） opportunistic（日和見）・院内感染の代表菌である。

微生物学的な特徴

⭐ オキシダーゼ陽性oxidase-positive オキシダーゼ陽性（oxidase-positive）oxidase-positive（オキシダーゼ陽性） は非発酵性グラム陰性桿菌 non-fermenting gram-negative rods 非発酵性グラム陰性桿菌（non-fermenting gram-negative rods） non-fermenting gram-negative rods（非発酵性グラム陰性桿菌） の中での位置づけを決める。 同じ非発酵菌でもAcinetobacter baumanniiはオキシダーゼ陰性 oxidase-negative オキシダーゼ陰性（oxidase-negative） oxidase-negative（オキシダーゼ陰性） であり、この1点だけで緑膿菌と鑑別できる。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["緑膿菌"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exotoxin A'>外毒素A</span><br>EF-2をADP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribosylation'>リボシル化</span>"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biofilm formation'>バイオフィルム形成</span><br>（カテーテル・CF気道粘液）"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrinsic resistance'>自然耐性</span>の3機構<br>低透過性外膜・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='efflux pumps'>排出ポンプ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inducible AmpC'>誘導性AmpC</span>"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis inhibition'>蛋白合成阻害</span><br>細胞死"]
    C --> F["抗菌薬・免疫から隔離<br>慢性化・除菌困難"]
    D --> G["使える<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antipseudomonal agent'>抗緑膿菌薬</span>が<br>最初から少数に限定"]
    E --> H["組織障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ecthyma gangrenosum'>壊疽性膿瘡</span>"]

💡 外毒素Aexotoxin A 外毒素A（exotoxin A）exotoxin A（外毒素A） はジフテリアA毒素と同一機序。 伸長因子2elongation factor 2 (EF-2) 伸長因子2（elongation factor 2 (EF-2)）elongation factor 2 (EF-2)（伸長因子2） （EF-2）をADPリボシル化 ribosylation リボシル化（ribosylation） ribosylation（リボシル化） して蛋白合成を止める点で、Corynebacterium diphtheriaeのジフテリア毒素 diphtheria toxin ジフテリア毒素（diphtheria toxin） diphtheria toxin（ジフテリア毒素） と収束進化している——系統の全く異なる菌が同じ分子標的に行き着いた好例である。

⚠️ 自然耐性intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性） の広さは3つの機構の重なりで生まれる。 外膜の低透過性が薬剤の侵入自体を妨げ、排出ポンプefflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps）efflux pumps（排出ポンプ） （MexAB-OprMなど）が侵入した薬剤を汲み出し、誘導性AmpCinducible AmpC 誘導性AmpC（inducible AmpC）inducible AmpC（誘導性AmpC） セファロスポリナーゼがβラクタムを分解する。この3層構造のため、アンピシリン・第1〜2世代セファロスポリン・セフトリアキソン・エルタペネムertapenemエルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム）・ST合剤はそもそも守備範囲に入らない——「使える薬」を最初から抗緑膿菌薬 antipseudomonal agent 抗緑膿菌薬（antipseudomonal agent） antipseudomonal agent（抗緑膿菌薬） という別カテゴリーで覚える必要がある。

感染経路と疫学

• 水系・湿潤環境（シンクsinkシンク（sink）sink（シンク）、シャワー、人工呼吸器回路ventilator circuit人工呼吸器回路（ventilator circuit）ventilator circuit（人工呼吸器回路）、コンタクトレンズ洗浄液、温水浴槽）からの曝露が中心
• 高リスク群：好中球減少症（急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の化学療法後など）、嚢胞性線維症、熱傷、糖尿病、静注薬物使用IV drug use静注薬物使用（IV drug use）IV drug use（静注薬物使用）、人工呼吸器ventilators人工呼吸器（ventilators）ventilators（人工呼吸器）・尿路カテーテル留置 catheterizationカテーテル留置（catheterization） catheterization（カテーテル留置）
• 「ホットタブ毛包炎hot tub folliculitisホットタブ毛包炎（hot tub folliculitis）hot tub folliculitis（ホットタブ毛包炎）」：塩素消毒 chlorination 塩素消毒（chlorination） chlorination（塩素消毒） 不十分な温水浴槽使用後の掻痒性 pruritic 掻痒性（pruritic） pruritic（掻痒性） 丘疹膿疱 papulopustule 丘疹膿疱（papulopustule） papulopustule（丘疹膿疱） 性毛包炎folliculitis毛包炎（folliculitis）folliculitis（毛包炎）
• 外耳炎otitis externa 外耳炎（otitis externa）otitis externa（外耳炎） （スイマーズイヤーswimmer's earスイマーズイヤー（swimmer's ear）swimmer's ear（スイマーズイヤー））：水中曝露による外耳炎otitis externa外耳炎（otitis externa）otitis externa（外耳炎）。糖尿病患者では骨髄炎に進展する悪性外耳道炎malignant otitis externa悪性外耳道炎（malignant otitis externa）malignant otitis externa（悪性外耳道炎）に注意

起こす疾患

⚠️ 壊疽性膿瘡ecthyma gangrenosum 壊疽性膿瘡（ecthyma gangrenosum）ecthyma gangrenosum（壊疽性膿瘡） を見たら緑膿菌敗血症を直ちに疑う。 菌血症から敗血症に至り毒素が組織を障害する過程で生じる特徴的皮疹で、早期の広域抗緑膿菌薬 antipseudomonal agent 抗緑膿菌薬（antipseudomonal agent） antipseudomonal agent（抗緑膿菌薬） 開始の根拠になる。

診断

• 血液寒天培地でのβ溶血、青緑色色素＋果実様芳香というコロニー所見で強く示唆される
• オキシダーゼ陽性oxidase-positiveオキシダーゼ陽性（oxidase-positive）oxidase-positive（オキシダーゼ陽性）・偏性好気性obligate aerobe 偏性好気性（obligate aerobe）obligate aerobe（偏性好気性） という生化学的性状で腸内細菌科と鑑別
• 分離株isolate 分離株（isolate）isolate（分離株） ごとの感受性検査 susceptibility test 感受性検査（susceptibility test） susceptibility test（感受性検査） が必須：株ごとの耐性パターン local resistance patterns 耐性パターン（local resistance patterns） local resistance patterns（耐性パターン） の差が大きく、経験的治療empiric therapy 経験的治療（empiric therapy）empiric therapy（経験的治療） をそのまま維持できるとは限らない。経験的治療empiric therapy 経験的治療（empiric therapy）empiric therapy（経験的治療） は、施設ごとの感受性集計（アンチバイオグラムantibiogramアンチバイオグラム（antibiogram）antibiogram（アンチバイオグラム））と患者の耐性化の危険因子から選ぶ¹

治療と予防

抗緑膿菌薬antipseudomonal agent 抗緑膿菌薬（antipseudomonal agent）antipseudomonal agent（抗緑膿菌薬） という限られたカテゴリーからしか選べない点が最大の特徴。

• 併用は「当てる確率を上げる」ための経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） の手段であって、感受性が分かったあとの原則ではない。 院内肺炎hospital-acquired pneumonia, HAP院内肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）hospital-acquired pneumonia, HAP（院内肺炎）・人工呼吸器関連肺炎ventilator-associated pneumonia, VAP 人工呼吸器関連肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）ventilator-associated pneumonia, VAP（人工呼吸器関連肺炎） では、耐性化の危険因子（90日以内の静注抗菌薬 IV antibiotics 静注抗菌薬（IV antibiotics） IV antibiotics（静注抗菌薬） など）がある患者、死亡リスクが高い院内肺炎 hospital-acquired pneumonia, HAP 院内肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP） hospital-acquired pneumonia, HAP（院内肺炎） の患者（肺炎による人工呼吸・敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック））、グラム陰性菌の10%超が単剤候補薬 candidate 候補薬（candidate） candidate（候補薬） に耐性の病棟や感受性集計の無いICUICU（intensive care unit）の人工呼吸器関連肺炎 ventilator-associated pneumonia, VAP 人工呼吸器関連肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP） ventilator-associated pneumonia, VAP（人工呼吸器関連肺炎） に限って、系統の異なる抗緑膿菌薬 antipseudomonal agent 抗緑膿菌薬（antipseudomonal agent） antipseudomonal agent（抗緑膿菌薬） 2剤で経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） を始めることが提案されている。感受性が判明すれば、ショックや高い死亡リスクが無い患者では感受性のある1剤へ絞る単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） が推奨され、ショックが続く・死亡リスクが高い患者に限って感受性のある2剤の併用が提案される。肺炎をアミノグリコシド単剤で治療しない¹
• 💡 なぜ併用を続けないのか。 DTRDTR（difficult-to-treat resistance）緑膿菌について、IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）の手引きは、有効なβラクタムへの感受性が確認されたあとの併用は単剤より転帰を改善せず、抗菌薬による有害事象を増やすとし、アミノグリコシドやポリミキシン系 polymyxins ポリミキシン系（polymyxins） polymyxins（ポリミキシン系） の毒性も理由に挙げる。併用で耐性化を防げるという臨床データも無い。従来の抗緑膿菌βラクタムに感受性があれば、カルバペネムcarbapenem カルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム） を温存する目的でそちらを優先する²
• ⚠️ 治療が特に難しい耐性株：DTR緑膿菌とは、アズトレオナムaztreonamアズトレオナム（aztreonam）aztreonam（アズトレオナム）・セフェピムcefepimeセフェピム（cefepime）cefepime（セフェピム）・セフタジジム・シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）・イミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）・レボフロキサシンlevofloxacinレボフロキサシン（levofloxacin）levofloxacin（レボフロキサシン）・メロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム）・ピペラシリンpiperacillin ピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン） ＋タゾバクタム tazobactam タゾバクタム（tazobactam） tazobactam（タゾバクタム） のすべてに非感受性の株を指す。ここで使う新規βラクタム4剤（セフタジジム＋アビバクタムceftazidime + avibactamセフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam）ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム）、セフトロザン＋タゾバクタムceftolozane + tazobactamセフトロザン＋タゾバクタム（ceftolozane + tazobactam）ceftolozane + tazobactam（セフトロザン＋タゾバクタム）、イミペネムimipenem イミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム） ＋シラスタチン cilastatin シラスタチン（cilastatin） cilastatin（シラスタチン） ＋レレバクタム relebactamレレバクタム（relebactam） relebactam（レレバクタム）、セフィデロコルcefiderocolセフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル））は、ポリミキシン系polymyxinsポリミキシン系（polymyxins）polymyxins（ポリミキシン系）・アミノグリコシド・カルバペネムcarbapenem カルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム） を組み合わせた従来の治療より転帰がよく（観察研究）、感受性が確認されれば併用療法は勧められない²

DTR緑膿菌では感染部位で薬の並びが変わる。 尿路とそれ以外で推奨薬が違うので、まとめて覚えない²。

• 💡 セフィデロコルcefiderocol セフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル） はなぜ尿路以外では代替なのか。 DTR株に対する試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） の活性はむしろ4剤中で最も高いが、ランダム化randomization ランダム化（randomization）randomization（ランダム化） 試験の部分集団では代替治療（主にポリミキシン系 polymyxins ポリミキシン系（polymyxins） polymyxins（ポリミキシン系） の併用）と生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が同じで、優ることを示せていない。加えて、腸内細菌目のNDMNDM（New Delhi metallo-β-lactamase）産生株や本菌以外の非発酵菌にも効く数少ない薬なので、そちらのために温存する意味もある²
• ⚠️ 肺炎でセフトロザン＋タゾバクタム ceftolozane + tazobactam セフトロザン＋タゾバクタム（ceftolozane + tazobactam） ceftolozane + tazobactam（セフトロザン＋タゾバクタム） を優先するのは上皮被覆液の濃度差 concentration difference 濃度差（concentration difference） concentration difference（濃度差） による。 セフトロザンceftolozane セフトロザン（ceftolozane）ceftolozane（セフトロザン） は血中濃度の50%が上皮被覆液に達し、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） の全域で判定基準の4 µg/mLを超える。一方セフタジジムとアビバクタム avibactam アビバクタム（avibactam） avibactam（アビバクタム） はいずれも血中の約30%しか達さず、両成分の曝露がそろって必要なセフタジジム＋アビバクタム ceftazidime + avibactam セフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam） ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム） では不足しうる。観察研究でも肺炎の臨床的成功はセフタジジム＋アビバクタム ceftazidime + avibactam セフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam） ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム） 51%に対しセフトロザン＋タゾバクタム ceftolozane + tazobactam セフトロザン＋タゾバクタム（ceftolozane + tazobactam） ceftolozane + tazobactam（セフトロザン＋タゾバクタム） 63%だった²
• ⚠️ カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） が同定されたら薬の選び方が変わる。 米国の臨床分離株 clinical isolate 臨床分離株（clinical isolate） clinical isolate（臨床分離株） ではカルバペネマーゼ carbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase） carbapenemase（カルバペネマーゼ） 産生はまだ少ない。一方、カルバペネム耐性carbapenem-resistant カルバペネム耐性（carbapenem-resistant）carbapenem-resistant（カルバペネム耐性） 株のうちカルバペネマーゼ carbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase） carbapenemase（カルバペネマーゼ） を産生するものの割合は、ラテンアメリカ約69%・アジア57%・南欧50%と地域によって大きく違う（主にKPCKPC（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）型とVIM型）。カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） 遺伝子の検査は新規βラクタムの感受性結果より早く出ることが多いので、先に型が分かる場面が実際にある²

⚠️ メタロβラクタマーゼmetallo-beta-lactamase メタロβラクタマーゼ（metallo-beta-lactamase）metallo-beta-lactamase（メタロβラクタマーゼ） 産生株でセフィデロコル cefiderocol セフィデロコル（cefiderocol） cefiderocol（セフィデロコル） が使えないときに限り、セフタジジム＋アビバクタムceftazidime + avibactam セフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam）ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム） とアズトレオナム aztreonam アズトレオナム（aztreonam） aztreonam（アズトレオナム） の併用を考える。 カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） 遺伝子が分かっても感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） を省いてよいわけではない²。

• ⚠️ 治療中の耐性化が4剤すべてで問題になる。 新規βラクタムで治療した株の約20%が治療中に非感受性化し、セフタジジム＋アビバクタムceftazidime + avibactam セフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam）ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム） とセフトロザン＋タゾバクタム ceftolozane + tazobactam セフトロザン＋タゾバクタム（ceftolozane + tazobactam） ceftolozane + tazobactam（セフトロザン＋タゾバクタム） では約24%に達する。この2剤はセファロスポリン骨格を共有するため交差耐性cross resistance 交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性） が50%を超えるので、一方が効かなくなったときに他方へ替えても効かないことが多い。治療中に得られた分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） は感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） をやり直す²
• 予防はカテーテル・人工呼吸器回路ventilator circuit 人工呼吸器回路（ventilator circuit）ventilator circuit（人工呼吸器回路） の管理、手指衛生hand hygiene手指衛生（hand hygiene）hand hygiene（手指衛生）、CF患者の慢性気道感染に対する吸入抗菌薬 inhaled antibiotics 吸入抗菌薬（inhaled antibiotics） inhaled antibiotics（吸入抗菌薬） 管理が中心

まとめ

• 緑膿菌は偏性好気性 obligate aerobe偏性好気性（obligate aerobe） obligate aerobe（偏性好気性）・オキシダーゼ陽性oxidase-positive オキシダーゼ陽性（oxidase-positive）oxidase-positive（オキシダーゼ陽性） のグラム陰性桿菌で、青緑色色素と果実様芳香を伴うコロニーで同定される。
• 病原性の核は外毒素A exotoxin A 外毒素A（exotoxin A） exotoxin A（外毒素A） （EF-2のADPリボシル化 ribosylationリボシル化（ribosylation） ribosylation（リボシル化）、ジフテリア毒素diphtheria toxin ジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素） と同一機序）とバイオフィルム形成 biofilm formationバイオフィルム形成（biofilm formation） biofilm formation（バイオフィルム形成）。
• 自然耐性intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性） の広さ（低透過性外膜・排出ポンプefflux pumps排出ポンプ（efflux pumps）efflux pumps（排出ポンプ）・誘導性AmpCinducible AmpC誘導性AmpC（inducible AmpC）inducible AmpC（誘導性AmpC））により、アンピシリン・セフトリアキソン・エルタペネムertapenemエルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム）・ST合剤は最初から効かない——使える薬は抗緑膿菌薬 antipseudomonal agent 抗緑膿菌薬（antipseudomonal agent） antipseudomonal agent（抗緑膿菌薬） という限られたリストに絞られる。
• CF患者の慢性肺感染、熱傷創burn wounds 熱傷創（burn wounds）burn wounds（熱傷創） 感染、カテーテル関連尿路感染catheter-associated UTIカテーテル関連尿路感染（catheter-associated UTI）catheter-associated UTI（カテーテル関連尿路感染）、壊疽性膿瘡ecthyma gangrenosum 壊疽性膿瘡（ecthyma gangrenosum）ecthyma gangrenosum（壊疽性膿瘡） （菌血症の特徴的皮疹）が臨床像の柱。
• 治療は感受性検査 susceptibility test 感受性検査（susceptibility test） susceptibility test（感受性検査） に基づく抗緑膿菌薬 antipseudomonal agent 抗緑膿菌薬（antipseudomonal agent） antipseudomonal agent（抗緑膿菌薬） の単剤が原則で、2剤併用を考えるのは、主に耐性化の危険が高い患者の経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） と、感受性判明後もショックが続く重症例である。DTR緑膿菌には新規βラクタム系（尿路以外ではセフタジジム＋アビバクタム ceftazidime + avibactamセフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam） ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム）、セフトロザン＋タゾバクタムceftolozane + tazobactamセフトロザン＋タゾバクタム（ceftolozane + tazobactam）ceftolozane + tazobactam（セフトロザン＋タゾバクタム）、イミペネムimipenem イミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム） ＋シラスタチン cilastatin シラスタチン（cilastatin） cilastatin（シラスタチン） ＋レレバクタム relebactam レレバクタム（relebactam） relebactam（レレバクタム） が推奨薬で代替がセフィデロコル cefiderocolセフィデロコル（cefiderocol） cefiderocol（セフィデロコル）、複雑性尿路感染症complicated urinary tract infection 複雑性尿路感染症（complicated urinary tract infection）complicated urinary tract infection（複雑性尿路感染症） では4剤同格）を用い、腎毒性の強いコリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） は優先されない。
• カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） が同定されたら選び方が変わる：KPC型ではセフトロザン＋タゾバクタム ceftolozane + tazobactam セフトロザン＋タゾバクタム（ceftolozane + tazobactam） ceftolozane + tazobactam（セフトロザン＋タゾバクタム） が外れ、メタロβラクタマーゼmetallo-beta-lactamase メタロβラクタマーゼ（metallo-beta-lactamase）metallo-beta-lactamase（メタロβラクタマーゼ） 産生株ではセフィデロコル cefiderocol セフィデロコル（cefiderocol） cefiderocol（セフィデロコル） だけが残る（腸内細菌目と違い、アズトレオナムaztreonam アズトレオナム（aztreonam）aztreonam（アズトレオナム） ＋アビバクタム avibactam アビバクタム（avibactam） avibactam（アビバクタム） は本菌には勧められない）。新規βラクタムはいずれも治療中に約20%が耐性化する。