Microbe Atlas · 細菌
Corynebacterium diphtheriae
ジフテリア菌
- 分類
- G+ 桿菌・非芽胞 / Gram+ rods (non-spore)Corynebacterium
- 性状
- Gram陽性 (G+)桿菌 Bacilli
- 科目
- Medical Microbiology
- トピック
- 2/32: Corynebacterium diphtheriae, diphtheroids and the Propionibacterium genus5/1: Bacteria causing skin and wound infections (list) and their diagnosis5/4: Bacteria causing air-borne upper respiratory tract infections (list) and their diagnostics
- 原因となる疾患
- ジフテリア
- 作用する薬剤
- エリスロマイシンペニシリンG
🧠 全体像：ジフテリア菌Corynebacterium diphtheriaeジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）Corynebacterium diphtheriae（ジフテリア菌）は「菌自体は咽頭局所から一歩も動かないのに、毒素だけが全身を回る」という二重構造で読む菌である。しかも毒素を作れるかどうかは菌そのものの性質ではなく、溶原化lysogenization溶原化（lysogenization）lysogenization（溶原化）したファージが持ち込む遺伝子次第という点が最大の分水嶺watershed分水嶺（watershed）watershed（分水嶺）になる——同じCorynebacterium diphtheriaeでも、tox遺伝子を運ぶβファージに感染していない株は毒素を作らず、臨床的な脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）にならない。皮膚・鼻咽頭nasopharynx鼻咽頭（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽頭）に常在する無害な「ジフテロイドdiphtheroidsジフテロイド（diphtheroids）diphtheroids（ジフテロイド）」やPropionibacteriumとは、この毒素産生能の有無が本質的な違いになる。
微生物学的な特徴
グラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）で、両端がわずかに膨らんだ棍棒状club-shaped棍棒状（club-shaped）club-shaped（棍棒状）の形態を示す。分裂の際に完全に離れず折れ曲がるため、標本上では柵状・V字状・「英字」様配置をとる。ヒトのみに感染するヒト特異的病原体で、動物保有宿主reservoir host保有宿主（reservoir host）reservoir host（保有宿主）を持たない。
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 染色性・形態 | グラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）、棍棒状club-shaped棍棒状（club-shaped）club-shaped（棍棒状）の両端、柵状・V字状配置 |
| 異染小体 | 異染顆粒metachromatic granules (volutin granules)異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒）（metachromatic granules＝volutin granules＝Babes-Ernst顆粒）——ポリリン酸を貯蔵する構造。Neisser染色Neisser stainNeisser染色（Neisser stain）Neisser stain（Neisser染色）で青紫色に染まり、菌体本体は黄緑〜褐色となるため「マッチ棒matchsticksマッチ棒（matchsticks）matchsticks（マッチ棒）」様に見える |
| 生化学的性状 | 非芽胞形成sporulation芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成）、好気性、カタラーゼ陽性catalase-positiveカタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性）、非運動性nonmotile非運動性（nonmotile）nonmotile（非運動性）、サッカロース（ショ糖）分解陰性 |
| 生息部位 | 皮膚、鼻・咽頭粘膜 |
培養での同定
| 培地 | 所見 |
|---|---|
| Löffler培地Löffler mediumLöffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地） | 凝固ウシcattleウシ（cattle）cattle（ウシ）血清・卵・心臓抽出物からなる象牙色の培地。発育が速く、異染顆粒metachromatic granules (volutin granules)異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒）形成が強く現れる——毒素産生の有無に関わらず菌の発育・形態確認に用いる |
| 亜テルル酸塩培地tellurite medium亜テルル酸塩培地（tellurite medium）tellurite medium（亜テルル酸塩培地） | グリセリン・血液・システイン・亜テルル酸塩tellurite (potassium tellurite)亜テルル酸塩（tellurite (potassium tellurite)）tellurite (potassium tellurite)（亜テルル酸塩）を含む選択培地selective medium選択培地（selective medium）selective medium（選択培地）。本菌は亜テルル酸塩tellurite (potassium tellurite)亜テルル酸塩（tellurite (potassium tellurite)）tellurite (potassium tellurite)（亜テルル酸塩）を還元し、ニンニク臭garlic odorニンニク臭（garlic odor）garlic odor（ニンニク臭）を伴う黒色コロニーを形成する |
⭐ Löffler培地Löffler mediumLöffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地）は「菌がいるか」、Elek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験）は「毒素を作るか」を見る、役割の違う2つの検査。 培養でC. diphtheriaeと同定できても、それだけでは毒素産生株かどうかは分からない。
病原性の仕組み
菌の増殖は常に咽頭局所にとどまる。病原性の中心はジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）というAB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素）で、A（active）サブユニットが酵素活性を、B（binding）サブユニットが標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）への結合を担う。
flowchart TD
A["Corynebacterium diphtheriae<br>（tox遺伝子を持つβファージに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysogenization'>溶原化</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diphtheria toxin'>ジフテリア毒素</span>産生<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AB-type exotoxin'>AB型外毒素</span>）"]
B --> C["Bサブユニットが受容体に結合し<br>細胞内へ取り込まれる"]
C --> D["AサブユニットがeEF2を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADP-ribosylation'>ADP-リボシル化</span>"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis inhibition'>蛋白合成阻害</span>→細胞死"]
E --> F["局所：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane formation'>偽膜形成</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bull-neck appearance'>牛の首徴候</span>・気道閉塞"]
B --> G["毒素が血流で拡散（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxemia'>毒血症</span>）"]
G --> H["心毒性：心筋炎・不整脈・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heart block'>心ブロック</span>"]
G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurotoxin'>神経毒</span>性：脱髄・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='soft palate'>軟口蓋</span>/四肢/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ophthalmoplegia'>眼筋麻痺</span>"]💡 毒素を作れるかどうかは菌自体の遺伝子ではなく、感染しているファージ次第。 tox遺伝子は染色体上ではなく溶原化lysogenization溶原化（lysogenization）lysogenization（溶原化）したコリネファージβ（corynephage β）が運ぶ。非溶原化lysogenization溶原化（lysogenization）lysogenization（溶原化）株（tox遺伝子を持たない株）は同じC. diphtheriaeでも毒素を作れず、咽頭炎を起こしても偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）も全身毒性も生じない——「菌がいる」ことと「毒素を作る」ことは別問題である。
💡 毒素産生は鉄が少ないほど強くなる。 毒素遺伝子の発現は鉄結合性の抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）DtxR（diphtheria toxin repressor）が制御しており、鉄が十分にあるとDtxRが毒素遺伝子を抑え込む。咽頭粘膜のように鉄が乏しい環境ではDtxRが外れ、毒素産生が促進される——「鉄不足で病原性が上がる」という直感に反する仕組みが試験で問われやすい。
局所と全身、2つの病態
| 病態 | 機序・症状 |
|---|---|
| 局所性localized局所性（localized）localized（局所性）障害（菌は局所にとどまる） | 蛋白合成停止による粘膜上皮mucosal epithelium粘膜上皮（mucosal epithelium）mucosal epithelium（粘膜上皮）の壊死が、線維素・炎症細胞・壊死組織と一体化した厚い灰色の偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）を形成する。無理に剥がすと出血する。咽頭から喉頭・気管へ広がると頸部リンパ節腫脹cervical lymphadenopathy頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy）cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹）と軟部組織浮腫による「牛の首bull-neck首（bull-neck）bull-neck（首）」徴候を呈し、偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）が剥離・脱落すると急性の気道閉塞（窒息）を招く |
| 全身性合併症（毒素が血流で拡散＝毒血症toxemia毒血症（toxemia）toxemia（毒血症）） | 心毒性（心筋炎・不整脈・心ブロックheart block心ブロック（heart block）heart block（心ブロック）→心不全）は発症後1〜2週間で顕在化することが多い。神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性は軟口蓋麻痺palatal palsy軟口蓋麻痺（palatal palsy）palatal palsy（軟口蓋麻痺）（鼻声hyponasal voice (nasal-sounding speech)鼻声（hyponasal voice (nasal-sounding speech)）hyponasal voice (nasal-sounding speech)（鼻声）・嚥下障害）から始まり、眼筋麻痺ophthalmoplegia眼筋麻痺（ophthalmoplegia）ophthalmoplegia（眼筋麻痺）・複視Diplopia複視（Diplopia）Diplopia（複視）、後に四肢の脱髄性末梢神経障害demyelinating peripheral neuropathy脱髄性末梢神経障害（demyelinating peripheral neuropathy）demyelinating peripheral neuropathy（脱髄性末梢神経障害）へ進展する。深部皮膚病変（「皮膚ジフテリアcutaneous diphtheria皮膚ジフテリア（cutaneous diphtheria）cutaneous diphtheria（皮膚ジフテリア）」）を伴うこともある |
⚠️ 緑膿菌の外毒素Aexotoxin A外毒素A（exotoxin A）exotoxin A（外毒素A）はジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）と同一機序。 Pseudomonas aeruginosaの外毒素Aexotoxin A外毒素A（exotoxin A）exotoxin A（外毒素A）もeEF2をADP-リボシル化ADP-ribosylationADP-リボシル化（ADP-ribosylation）ADP-ribosylation（ADP-リボシル化）して蛋白合成を止める——系統の全く異なる菌が同じ分子標的に収束進化した好例で、対比して覚えると両方が定着しやすい。
感染経路と疫学
- 飛沫respiratory droplets飛沫（respiratory droplets）respiratory droplets（飛沫）伝播が主体。咽頭・鼻腔の保菌者carrier保菌者（carrier）carrier（保菌者）・患者からの飛沫respiratory droplets飛沫（respiratory droplets）respiratory droplets（飛沫）で伝播する
- 皮膚の創傷を介した接触伝播（皮膚ジフテリアcutaneous diphtheria皮膚ジフテリア（cutaneous diphtheria）cutaneous diphtheria（皮膚ジフテリア））もある。とくに衛生状態の悪い環境・熱帯地域で見られる
- ヒトのみを宿主とし、ジフテリアはワクチン接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）が高い地域では稀だが、接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）が低下した地域では輸入例・アウトブレイクoutbreakアウトブレイク（outbreak）outbreak（アウトブレイク）が今も報告される
- 潜伏期は2〜5日程度
起こす疾患
菌は局所（咽頭・喉頭・皮膚）にとどまるが、産生された毒素が全身に及ぶため、臨床像は局所病変と全身合併症の組み合わせで決まる。詳細はジフテリアを参照。
| 病型 | 特徴 |
|---|---|
| 咽頭・扁桃ジフテリア | 最も多い病型。灰色の偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）、頸部リンパ節腫脹cervical lymphadenopathy頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy）cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹）（牛の首徴候bull-neck appearance牛の首徴候（bull-neck appearance）bull-neck appearance（牛の首徴候）） |
| 喉頭ジフテリアlaryngeal diphtheria喉頭ジフテリア（laryngeal diphtheria）laryngeal diphtheria（喉頭ジフテリア） | 偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）が気道を狭窄・閉塞させうる緊急症 |
| 皮膚ジフテリアcutaneous diphtheria皮膚ジフテリア（cutaneous diphtheria）cutaneous diphtheria（皮膚ジフテリア） | 慢性の潰瘍性病変。熱帯地域・衛生不良環境で多い |
| 全身毒性合併症 | 心筋炎・不整脈・心ブロックheart block心ブロック（heart block）heart block（心ブロック）、脱髄性神経障害（軟口蓋soft palate軟口蓋（soft palate）soft palate（軟口蓋）→眼筋→四肢の順で進展しやすい） |
診断
| 検査 | 内容 |
|---|---|
| Neisser染色Neisser stainNeisser染色（Neisser stain）Neisser stain（Neisser染色） | 異染顆粒metachromatic granules (volutin granules)異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒）が青紫色、菌体は黄緑〜褐色——「マッチ棒matchsticksマッチ棒（matchsticks）matchsticks（マッチ棒）」様の外観 |
| 培養（Löffler培地Löffler mediumLöffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地）・亜テルル酸塩培地tellurite medium亜テルル酸塩培地（tellurite medium）tellurite medium（亜テルル酸塩培地）） | 菌の存在を確認する。亜テルル酸塩培地tellurite medium亜テルル酸塩培地（tellurite medium）tellurite medium（亜テルル酸塩培地）ではニンニク臭garlic odorニンニク臭（garlic odor）garlic odor（ニンニク臭）を伴う黒色コロニー |
| Elek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験） | 毒素の検出。抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）を含む濾紙filter paper (Schirmer test strip)濾紙（filter paper (Schirmer test strip)）filter paper (Schirmer test strip)（濾紙）を培地に埋め込み、菌株を線状に接種——毒素と抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）が出会う位置に沈降線precipitation line沈降線（precipitation line）precipitation line（沈降線）が現れる |
| Römer試験 | Löffler培地Löffler mediumLöffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地）の培養液をモルモットguinea pigモルモット（guinea pig）guinea pig（モルモット）に接種し、一方には抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）を先に投与——生体内in vivo生体内（in vivo）in vivo（生体内）での毒素産生を確認する（歴史的手法） |
| PCR | tox遺伝子の検出。近年はElek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験）より迅速な確認法として用いられる |
⚠️ 臨床診断が先、検査確定は後。 偽膜性咽頭炎pseudomembranous pharyngitis偽膜性咽頭炎（pseudomembranous pharyngitis）pseudomembranous pharyngitis（偽膜性咽頭炎）の進行は急速で、培養・Elek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験）の結果を待っていると治療が手遅れになりうる。臨床像でジフテリアを疑った時点で、確定を待たずに抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）投与を開始するのが原則である。
治療と予防
| 治療 | 内容 |
|---|---|
| 抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）（受動免疫） | 血流中の未結合の毒素だけを中和する——細胞に結合し終えた毒素にはもはや無効なため、臨床的に疑った時点で検査結果を待たずに投与する |
| 抗菌薬 | ペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）またはエリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）を14日間。CDCの現行推奨はこの2剤のみで、アミノグリコシド系は適応としない。抗菌薬は菌を排除して毒素産生を止め、周囲への伝播を断つ目的で用いる——抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）の代わりにはならない |
| 気道管理 | 気道閉塞をきたした場合は挿管・気管切開tracheotomy/tracheostomy気管切開（tracheotomy/tracheostomy）tracheotomy/tracheostomy（気管切開）を含む人工換気artificial ventilation人工換気（artificial ventilation）artificial ventilation（人工換気） |
| 予防 | DTaP／Tdワクチン（能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫））——ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）のトキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）（不活化毒素）を用いる |
⚠️ ワクチンは毒素を防ぐが、感染・保菌までは防がない。 トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）は液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）で毒素を中和するため重症化は防げるが、接種者でも咽頭への定着・無症候性保菌asymptomatic carriage無症候性保菌（asymptomatic carriage）asymptomatic carriage（無症候性保菌）は起こりうる。濃厚接触者close contact濃厚接触者（close contact）close contact（濃厚接触者）には曝露後の抗菌薬予防と、接種歴に応じたブースター接種boost vaccinationブースター接種（boost vaccination）boost vaccination（ブースター接種）を行う。
まとめ
- ジフテリア菌Corynebacterium diphtheriaeジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）Corynebacterium diphtheriae（ジフテリア菌）はグラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）（棍棒状club-shaped棍棒状（club-shaped）club-shaped（棍棒状）・異染顆粒metachromatic granules (volutin granules)異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒））で、ヒトのみに感染し飛沫respiratory droplets飛沫（respiratory droplets）respiratory droplets（飛沫）伝播する。菌自体は局所にとどまるが、溶原化lysogenization溶原化（lysogenization）lysogenization（溶原化）したβファージが運ぶtox遺伝子を持つ株だけがジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）を産生する。
- 毒素はAB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素）で、eEF2をADP-リボシル化ADP-ribosylationADP-リボシル化（ADP-ribosylation）ADP-ribosylation（ADP-リボシル化）して蛋白合成を止める——緑膿菌の外毒素Aexotoxin A外毒素A（exotoxin A）exotoxin A（外毒素A）と同一機序。毒素産生は鉄欠乏環境（DtxRの解除）で促進される。
- 局所では偽膜形成pseudomembrane formation偽膜形成（pseudomembrane formation）pseudomembrane formation（偽膜形成）・牛の首徴候bull-neck appearance牛の首徴候（bull-neck appearance）bull-neck appearance（牛の首徴候）・気道閉塞、全身では心毒性（心筋炎・心ブロックheart block心ブロック（heart block）heart block（心ブロック））と神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性（軟口蓋soft palate軟口蓋（soft palate）soft palate（軟口蓋）→眼筋→四肢の脱髄）を起こす。
- 診断はNeisser染色Neisser stainNeisser染色（Neisser stain）Neisser stain（Neisser染色）・Löffler培地Löffler mediumLöffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地）・亜テルル酸塩培地tellurite medium亜テルル酸塩培地（tellurite medium）tellurite medium（亜テルル酸塩培地）で菌を確認し、Elek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験）で毒素産生を別途確認する——両者は役割が違う。
- 治療の本体は抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）（未結合の毒素だけに有効）＋ペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）またはエリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）。アミノグリコシドは適応外。臨床的に疑った時点で検査結果を待たずに抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）を開始する。
- 予防はDTaP／Tdトキソイドワクチンtoxoid vaccineトキソイドワクチン（toxoid vaccine）toxoid vaccine（トキソイドワクチン）。ワクチンは毒血症toxemia毒血症（toxemia）toxemia（毒血症）を防ぐが咽頭定着・保菌までは防がない。
- 皮膚・鼻咽頭nasopharynx鼻咽頭（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽頭）の常在菌である「ジフテロイドdiphtheroidsジフテロイド（diphtheroids）diphtheroids（ジフテロイド）（Diphteroids）」やPropionibacteriumは同属・近縁属だが非毒素産生・低病原性で、対照的な存在として押さえる。