Disease Atlas · 感染症 · 疾患

ジフテリア

Diphtheria

臓器系: 感染症呼吸器
科目: Medical Microbiology
トピック: 微生物学 2/32：ジフテリア菌、ジフテロイド、プロピオニバクテリウム属
鑑別疾患: クループ・急性喉頭蓋炎・細菌性気管炎
関連疾患: 破傷風百日咳
治療薬: ペニシリンG
原因微生物: Corynebacterium diphtheriae
症状: 咽頭痛眼筋麻痺吸気性喘鳴球麻痺倦怠感出血弛緩性麻痺発熱浮腫複視麻痺嚥下障害頸部リンパ節腫脹
適応薬: エリスロマイシン

🧠 全体像：ジフテリアは「菌自体は咽頭局所にとどまるのに、毒素だけが全身を回る」という二重構造の疾患である。*Corynebacterium diphtheriae*は咽頭・皮膚から出ることはないが、そこで産生されるジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）が血流に乗って心臓・末梢神経へ到達し、局所の偽膜形成pseudomembrane formation偽膜形成（pseudomembrane formation）pseudomembrane formation（偽膜形成）と全身性の毒血症toxemia毒血症（toxemia）toxemia（毒血症）（心筋炎・神経麻痺）という2つの異なる病像を作る。ワクチン接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）の低下した地域では現在も輸入例・アウトブレイクoutbreakアウトブレイク（outbreak）outbreak（アウトブレイク）が報告されており、「過去の病気」ではない。

病原体と発症機序

C. diphtheriaeはグラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）（棍棒状club-shaped棍棒状（club-shaped）club-shaped（棍棒状）・異染顆粒metachromatic granules (volutin granules)異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒）を持つ）で、ヒトのみに感染し、患者や無症候性保菌asymptomatic carriage無症候性保菌（asymptomatic carriage）asymptomatic carriage（無症候性保菌）者からの飛沫respiratory droplets飛沫（respiratory droplets）respiratory droplets（飛沫）感染で伝播する。菌は咽頭・皮膚粘膜表面で増殖するが、粘膜下submucosal粘膜下（submucosal）submucosal（粘膜下）へは侵入しない。

病原性の本体はジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）（AB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素））である。Bサブユニットが細胞膜受容体に結合し、Aサブユニットが細胞内に取り込まれてeEF2（真核生物翻訳伸長因子2elongation factor 2 (EF-2)伸長因子2（elongation factor 2 (EF-2)）elongation factor 2 (EF-2)（伸長因子2））をADP-リボシル化ADP-ribosylationADP-リボシル化（ADP-ribosylation）ADP-ribosylation（ADP-リボシル化）する。これによりリボソームでの蛋白合成が停止し、細胞は壊死する。この局所の壊死組織・線維素・炎症細胞が咽頭粘膜表面に厚く灰色の偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）を形成する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory droplets'>飛沫</span>感染でC. diphtheriaeが咽頭・皮膚に定着<br>（菌自体は局所にとどまる）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diphtheria toxin'>ジフテリア毒素</span>産生（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AB-type exotoxin'>AB型外毒素</span>）"]
  B --> C["局所：eEF2の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADP-ribosylation'>ADP-リボシル化</span>→蛋白合成停止"]
  C --> D["咽頭<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucosal necrosis'>粘膜壊死</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane formation'>偽膜形成</span>"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane'>偽膜</span>が咽頭・喉頭・気管へ進展"]
  E --> F["気道閉塞（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane'>偽膜</span>剥離による窒息リスク）"]
  B --> G["毒素が血流で拡散（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxemia'>毒血症</span>）"]
  G --> H["心毒性：心筋炎・不整脈・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heart block'>心ブロック</span>"]
  G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurotoxin'>神経毒</span>性：脱髄→四肢/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ophthalmoplegia'>眼筋麻痺</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysarthria'>構音障害</span>"]

臨床像

潜伏期は2〜5日。咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）・微熱low-grade fever微熱（low-grade fever）low-grade fever（微熱）・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感で発症し、灰白色の偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）が扁桃・咽頭を覆う。偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）は無理に剥がすと出血し、進行すると咽頭〜喉頭〜気管へ拡大して気道閉塞を来す。頸部リンパ節腫脹cervical lymphadenopathy頸部リンパ節腫脹（cervical lymphadenopathy）cervical lymphadenopathy（頸部リンパ節腫脹）と周囲軟部組織の浮腫が強い例では、外観上首が太く見える「牛の首bull-neck首（bull-neck）bull-neck（首）」徴候を呈する。

⚠️ 偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）は無理に剥離しない。 出血に加え、剥離面から毒素の吸収が促進されうる。気道閉塞の徴候（吸気性喘鳴inspiratory stridor吸気性喘鳴（inspiratory stridor）inspiratory stridor（吸気性喘鳴）、陥没呼吸chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)陥没呼吸（chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)）chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)（陥没呼吸））があれば直ちに気道確保を検討する。

毒素が血流で全身に拡散すると、発症後1〜2週間で心筋炎（不整脈、心ブロックheart block心ブロック（heart block）heart block（心ブロック）、心不全）、2〜3週間で神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性（軟口蓋麻痺palatal palsy軟口蓋麻痺（palatal palsy）palatal palsy（軟口蓋麻痺）による鼻声hyponasal voice (nasal-sounding speech)鼻声（hyponasal voice (nasal-sounding speech)）hyponasal voice (nasal-sounding speech)（鼻声）・嚥下障害から始まり、四肢の遅発性の弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）、眼筋麻痺ophthalmoplegia眼筋麻痺（ophthalmoplegia）ophthalmoplegia（眼筋麻痺）、複視Diplopia複視（Diplopia）Diplopia（複視）に至る）が出現しうる。皮膚に感染すると「皮膚ジフテリアcutaneous diphtheria皮膚ジフテリア（cutaneous diphtheria）cutaneous diphtheria（皮膚ジフテリア）」として難治性潰瘍を形成するが、全身毒性は呼吸器型より軽度なことが多い。

診断

臨床的に偽膜性咽頭炎pseudomembranous pharyngitis偽膜性咽頭炎（pseudomembranous pharyngitis）pseudomembranous pharyngitis（偽膜性咽頭炎）を疑ったら、培養結果blood/culture results培養結果（blood/culture results）blood/culture results（培養結果）を待たずに治療を開始する。確定診断は亜テルル酸塩培地tellurite medium亜テルル酸塩培地（tellurite medium）tellurite medium（亜テルル酸塩培地）・Löffler培地Löffler mediumLöffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地）での培養と、毒素産生の確認（Elek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験）など）による。

検査	内容
咽頭・鼻咽頭ぬぐい液nasopharyngeal swab鼻咽頭ぬぐい液（nasopharyngeal swab）nasopharyngeal swab（鼻咽頭ぬぐい液）培養	亜テルル酸塩培地tellurite medium亜テルル酸塩培地（tellurite medium）tellurite medium（亜テルル酸塩培地）（黒色コロニー）、Löffler培地Löffler mediumLöffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地）（異染顆粒metachromatic granules (volutin granules)異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒）が強く出る）
Neisser染色Neisser stainNeisser染色（Neisser stain）Neisser stain（Neisser染色）	異染顆粒metachromatic granules (volutin granules)異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒）（Babes-Ernst顆粒）を青紫色に染色し「マッチ棒matchsticksマッチ棒（matchsticks）matchsticks（マッチ棒）」様の菌体を確認
Elek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験）	抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）を含む濾紙filter paper (Schirmer test strip)濾紙（filter paper (Schirmer test strip)）filter paper (Schirmer test strip)（濾紙）と菌株を同一培地に置き、毒素と抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）の沈降線precipitation line沈降線（precipitation line）precipitation line（沈降線）で毒素産生を確認
PCR	毒素遺伝子（tox遺伝子）の検出。迅速だが毒素産生の有無と発現量は別に評価が必要

治療

臨床診断のみで確定診断を待たず、抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）と抗菌薬を直ちに開始する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharyngeal pseudomembrane'>咽頭偽膜</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bull-neck appearance'>牛の首徴候</span>などから<br>臨床的にジフテリアを疑う"] --> B["検体採取後、確定診断を待たず治療開始"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DAT'>ジフテリア抗毒素</span>投与<br>（毒素中和・受動免疫）"]
  B --> D["抗菌薬：ペニシリンまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythromycin'>エリスロマイシン</span>を14日間"]
  C --> E["気道閉塞なら気道確保・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='artificial ventilation'>人工換気</span>"]
  D --> E
  E --> F["心電図モニタリング・神経症状の経過観察"]

抗毒素DAT抗毒素（DAT）DAT（抗毒素）：毒素の中和が治療の中心で、臨床診断がついた時点で培養結果blood/culture results培養結果（blood/culture results）blood/culture results（培養結果）を待たずに投与する（毒素は一度細胞に結合すると中和できないため、早期投与が予後を左右する）。
抗菌薬：ペニシリンまたはエリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）を14日間投与し、菌の排除と毒素産生の停止、周囲への感染拡大防止を図る。アミノグリコシド系抗菌薬aminoglycoside antibioticsアミノグリコシド系抗菌薬（aminoglycoside antibiotics）aminoglycoside antibiotics（アミノグリコシド系抗菌薬）は適応としない。
気道閉塞の徴候があれば早期に気道確保・人工換気artificial ventilation人工換気（artificial ventilation）artificial ventilation（人工換気）を行う。
心筋炎・神経症状の出現に備え、心電図モニタリングと神経学的評価neurological assessment神経学的評価（neurological assessment）neurological assessment（神経学的評価）を継続する。
濃厚接触者close contact濃厚接触者（close contact）close contact（濃厚接触者）には7〜10日間のエリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）またはペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）ベンザチンbenzathineベンザチン（benzathine）benzathine（ベンザチン）単回筋注による予防投与を行う。

⚠️ 抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）は原則ウマ血清由来のため、投与前にアナフィラキシー・血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）のリスク評価（皮内テストintradermal test皮内テスト（intradermal test）intradermal test（皮内テスト）等）が必要。

予防

DTPワクチン（ジフテリアトキソイドDiphtheria toxoidジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid）Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド）＋破傷風トキソイドtetanus toxoid破傷風トキソイド（tetanus toxoid）tetanus toxoid（破傷風トキソイド）＋百日咳ワクチン）による能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）が基本で、ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）を不活化したトキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）を用いる。乳幼児期の初回免疫primary immunization初回免疫（primary immunization）primary immunization（初回免疫）に加え、成人でも定期的な追加接種（Td/Tdapなど）で抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）を維持する必要がある——自然感染や過去のワクチン接種歴があっても終生免疫lifelong immunity終生免疫（lifelong immunity）lifelong immunity（終生免疫）は保証されない。

まとめ

ジフテリアはC. diphtheriaeが産生するAB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素）（ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素））による疾患で、菌自体は咽頭・皮膚局所にとどまるが、毒素がeEF2をADP-リボシル化ADP-ribosylationADP-リボシル化（ADP-ribosylation）ADP-ribosylation（ADP-リボシル化）して蛋白合成を止め、局所の偽膜形成pseudomembrane formation偽膜形成（pseudomembrane formation）pseudomembrane formation（偽膜形成）と全身性の毒血症toxemia毒血症（toxemia）toxemia（毒血症）（心筋炎・神経麻痺）を引き起こす。
臨床的に偽膜性咽頭炎pseudomembranous pharyngitis偽膜性咽頭炎（pseudomembranous pharyngitis）pseudomembranous pharyngitis（偽膜性咽頭炎）・牛の首徴候bull-neck appearance牛の首徴候（bull-neck appearance）bull-neck appearance（牛の首徴候）を疑ったら、培養やElek試験Elek testElek試験（Elek test）Elek test（Elek試験）の結果を待たずに抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）＋抗菌薬（ペニシリンまたはエリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）14日間、アミノグリコシドは適応外）を開始する。
気道閉塞、心筋炎（不整脈・心ブロックheart block心ブロック（heart block）heart block（心ブロック））、神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性（軟口蓋麻痺palatal palsy軟口蓋麻痺（palatal palsy）palatal palsy（軟口蓋麻痺）→四肢弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺））の出現を継続的に監視する。
予防はDTPワクチン（トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド））による能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）で、百日咳・破傷風と同じ三種混合ワクチンで予防される点も併せて覚える。