ジフテリア

🧠 全体像：ジフテリアは「菌自体は咽頭局所にとどまるのに、毒素だけが全身を回る」という二重構造の疾患である。*Corynebacterium diphtheriae*は咽頭・皮膚から出ることはないが、そこで産生されるジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）が血流に乗って心臓・末梢神経へ到達し、局所の偽膜形成 pseudomembrane formation 偽膜形成（pseudomembrane formation） pseudomembrane formation（偽膜形成） と全身性の毒血症 toxemia 毒血症（toxemia） toxemia（毒血症） （心筋炎・神経麻痺）という2つの異なる病像を作る。ワクチン接種率の低下した地域では現在も輸入例・アウトブレイクoutbreak アウトブレイク（outbreak）outbreak（アウトブレイク） が報告されており、「過去の病気」ではない。

病原体と発症機序

C. diphtheriaeはグラム陽性桿菌 gram-positive bacillus グラム陽性桿菌（gram-positive bacillus） gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌） （棍棒状club-shaped棍棒状（club-shaped）club-shaped（棍棒状）・異染顆粒metachromatic granules (volutin granules) 異染顆粒（metachromatic granules (volutin granules)）metachromatic granules (volutin granules)（異染顆粒） を持つ）で、ヒトのみに感染し、患者や無症候性保菌 asymptomatic carriage 無症候性保菌（asymptomatic carriage） asymptomatic carriage（無症候性保菌） 者からの飛沫感染で伝播する。菌は咽頭・皮膚粘膜表面で増殖するが、粘膜下submucosal 粘膜下（submucosal）submucosal（粘膜下） へは侵入しない。

病原性の本体はジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）（AB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素））である。Bサブユニットが細胞膜受容体に結合し、Aサブユニットが細胞内に取り込まれてeEF2（真核生物翻訳伸長因子2 elongation factor 2 (EF-2)伸長因子2（elongation factor 2 (EF-2)） elongation factor 2 (EF-2)（伸長因子2））をADP-リボシル化 ADP-ribosylationADP-リボシル化（ADP-ribosylation） ADP-ribosylation（ADP-リボシル化）する。これによりリボソームでの蛋白合成が停止し、細胞は壊死する。この局所の壊死組織・線維素・炎症細胞が咽頭粘膜表面に厚く灰色の偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）を形成する。

flowchart TD
  A["飛沫感染でC. diphtheriaeが咽頭・皮膚に定着<br>（菌自体は局所にとどまる）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diphtheria toxin'>ジフテリア毒素</span>産生（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AB-type exotoxin'>AB型外毒素</span>）"]
  B --> C["局所：eEF2の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADP-ribosylation'>ADP-リボシル化</span>→蛋白合成停止"]
  C --> D["咽頭<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucosal necrosis'>粘膜壊死</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane formation'>偽膜形成</span>"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane'>偽膜</span>が咽頭・喉頭・気管へ進展"]
  E --> F["気道閉塞（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane'>偽膜</span>剥離による窒息リスク）"]
  B --> G["毒素が血流で拡散（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxemia'>毒血症</span>）"]
  G --> H["心毒性：心筋炎・不整脈・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heart block'>心ブロック</span>"]
  G --> I["神経毒性：脱髄<br>第3週に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palatal palsy'>軟口蓋麻痺</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nasal speech (rhinolalia)'>鼻声</span>・嚥下障害）<br>第5週以降に眼筋・四肢・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diaphragmatic paralysis'>横隔膜麻痺</span>"]

臨床像

潜伏期は2〜5日。咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）・微熱low-grade fever微熱（low-grade fever）low-grade fever（微熱）・倦怠感で発症し、灰白色の偽膜 pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane） pseudomembrane（偽膜） が扁桃・咽頭を覆う。偽膜pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜） は無理に剥がすと出血し、進行すると咽頭〜喉頭〜気管へ拡大して気道閉塞を来す。重症例では顎下 submandibular 顎下（submandibular） submandibular（顎下） 部から前頸部にかけての著明な軟部組織浮腫にリンパ節腫脹が加わり、外観上首が太く見える「牛の首 bull-neck首（bull-neck） bull-neck（首）」徴候を呈する¹。致命率lethality 致命率（lethality）lethality（致命率） の推定はおおむね5〜10%である¹。

⚠️ 偽膜pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜） は無理に剥離しない。 出血に加え、剥離面から毒素の吸収が促進されうる。気道閉塞の徴候（吸気性喘鳴inspiratory stridor吸気性喘鳴（inspiratory stridor）inspiratory stridor（吸気性喘鳴）、陥没呼吸chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)陥没呼吸（chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)）chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)（陥没呼吸））があれば直ちに気道確保を検討する。

毒素が血流で全身に拡散すると、心筋炎（不整脈、心ブロックheart block心ブロック（heart block）heart block（心ブロック）、心不全）と神経毒性が出現しうる。心筋炎は発症後1〜2週間で顕在化することが多いが、CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）は経過の早期にも数週間後にも起こりうるとしている¹。神経麻痺は「上から下へ」時間差で降りてくる——軟口蓋麻痺palatal palsy 軟口蓋麻痺（palatal palsy）palatal palsy（軟口蓋麻痺） （鼻声nasal speech (rhinolalia)鼻声（nasal speech (rhinolalia)）nasal speech (rhinolalia)（鼻声）・嚥下障害）は第3週に最も多く、眼筋麻痺ophthalmoplegia眼筋麻痺（ophthalmoplegia）ophthalmoplegia（眼筋麻痺）・複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視）、四肢の弛緩性麻痺 flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis） flaccid paralysis（弛緩性麻痺）、そして横隔膜麻痺diaphragmatic paralysis横隔膜麻痺（diaphragmatic paralysis）diaphragmatic paralysis（横隔膜麻痺）は第5週以降に起こりうる¹。皮膚に感染すると「皮膚ジフテリアcutaneous diphtheria皮膚ジフテリア（cutaneous diphtheria）cutaneous diphtheria（皮膚ジフテリア）」として難治性潰瘍を形成するが、全身毒性は呼吸器型より軽度なことが多い。

⚠️ 急性期を乗り切っても、呼吸筋麻痺respiratory muscle paralysis 呼吸筋麻痺（respiratory muscle paralysis）respiratory muscle paralysis（呼吸筋麻痺） の監視期間が残る。 局所の偽膜 pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane） pseudomembrane（偽膜） や気道閉塞が落ち着いた後、第5週以降に横隔膜麻痺 diaphragmatic paralysis 横隔膜麻痺（diaphragmatic paralysis） diaphragmatic paralysis（横隔膜麻痺） が現れうるため、神経学的評価neurological assessment 神経学的評価（neurological assessment）neurological assessment（神経学的評価） と呼吸状態の観察を数週間続ける¹。

診断

臨床的に偽膜性咽頭炎 pseudomembranous pharyngitis 偽膜性咽頭炎（pseudomembranous pharyngitis） pseudomembranous pharyngitis（偽膜性咽頭炎） を疑ったら、培養結果blood/culture results 培養結果（blood/culture results）blood/culture results（培養結果） を待たずに治療を開始する。確定診断は亜テルル酸塩培地 tellurite medium亜テルル酸塩培地（tellurite medium） tellurite medium（亜テルル酸塩培地）・Löffler培地Löffler medium Löffler培地（Löffler medium）Löffler medium（Löffler培地） での培養と、毒素産生の確認（Elek試験Elek test Elek試験（Elek test）Elek test（Elek試験） など）による。

治療

臨床診断のみで確定診断を待たず、抗毒素antitoxin 抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素） と抗菌薬を直ちに開始する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharyngeal pseudomembrane'>咽頭偽膜</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bull-neck appearance'>牛の首徴候</span>などから<br>臨床的にジフテリアを疑う"] --> B["検体採取後、確定診断を待たず治療開始"]
  B --> C["ジフテリア<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antitoxin'>抗毒素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>）投与<br>（毒素中和・受動免疫）"]
  B --> D["抗菌薬：ペニシリンまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythromycin'>エリスロマイシン</span>を14日間"]
  C --> E["気道閉塞なら気道確保・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='artificial ventilation'>人工換気</span>"]
  D --> E
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electrocardiographic monitoring'>心電図モニタリング</span>・神経症状の経過観察"]

• 抗毒素antitoxin 抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素） （DATDAT, direct antiglobulin test）：毒素の中和が治療の中心で、臨床診断がついた時点で培養結果 blood/culture results 培養結果（blood/culture results） blood/culture results（培養結果） を待たずに投与する（毒素は一度細胞に結合すると中和できないため、早期投与が予後を左右する）。
• 抗菌薬：ペニシリンまたはエリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）を14日間投与し、菌の排除と毒素産生の停止、周囲への感染拡大防止を図る²。CDCが推奨するのはこの2剤のみで、アミノグリコシド系抗菌薬aminoglycoside antibiotics アミノグリコシド系抗菌薬（aminoglycoside antibiotics）aminoglycoside antibiotics（アミノグリコシド系抗菌薬） は適応としない³。抗菌薬治療は感染部位・症状の有無・毒素産生性を問わず適用される²。⚠️ 世界の複数地域でペニシリン耐性が高率に報告されており、薬剤選択にあたって考慮する³。
• 皮膚ジフテリアcutaneous diphtheria皮膚ジフテリア（cutaneous diphtheria）cutaneous diphtheria（皮膚ジフテリア）では抗毒素 antitoxin 抗毒素（antitoxin） antitoxin（抗毒素） は通常必要とせず、抗菌薬のみで足りる（抗毒素antitoxin 抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素） を併用するのは呼吸器ジフテリア）³。
• 気道閉塞の徴候があれば早期に気道確保・人工換気artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation）artificial ventilation（人工換気） を行う。
• 心筋炎・神経症状の出現に備え、心電図モニタリングelectrocardiographic monitoring 心電図モニタリング（electrocardiographic monitoring）electrocardiographic monitoring（心電図モニタリング） と神経学的評価 neurological assessment 神経学的評価（neurological assessment） neurological assessment（神経学的評価） を継続する。
• 濃厚接触者close contact 濃厚接触者（close contact）close contact（濃厚接触者） にはエリスロマイシン erythromycin エリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン） 7日または10日間、もしくはベンザチンペニシリン benzathine penicillin ベンザチンペニシリン（benzathine penicillin） benzathine penicillin（ベンザチンペニシリン） Gの単回筋注による予防投与を行う²。

⚠️ 抗毒素antitoxin 抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素） は原則ウマ血清 equine serum ウマ血清（equine serum） equine serum（ウマ血清） 由来のため、投与前にアナフィラキシー・血清病serum sickness 血清病（serum sickness）serum sickness（血清病） のリスク評価（皮内テストintradermal test 皮内テスト（intradermal test）intradermal test（皮内テスト） 等）が必要。

予防

ジフテリア毒素diphtheria toxin ジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素） を不活化したトキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）による能動免疫 active immunization 能動免疫（active immunization） active immunization（能動免疫） が基本で、破傷風トキソイドtoxoid トキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド） と百日咳抗原との混合ワクチンとして接種される。混合の組み合わせと抗原量は年齢で変わり、米国では次のように勧告されている⁴。

TdとTdapは年長児・成人用にジフテリアトキソイド Diphtheria toxoid ジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid） Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド） を減量した製剤である（小文字のdがそれを示す）⁵。百日咳成分を含まない小児用のDTは米国では入手できなくなっており、7歳未満はDTaPに一本化されている⁴。

⚠️ 製剤の名前と定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） の組み合わせは国ごとに違うので、「DTPワクチン」という一括りの呼び方では答えが決まらない。 上の表は米国の勧告である。日本の定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） では、乳児期にジフテリア・破傷風・百日せきをポリオとHib感染症まで含めた5種混合ワクチン（または四種混合DPT-IPV）として接種し、11歳からの追加接種はDTワクチン（ジフテリアと破傷風のみ）で百日せき成分を含まない⁶。同じ年齢でも米国はTdapで百日せきを追い、日本はDTで追わないという違いがあるため、接種歴を聴くときはどの国のどの製剤かまで確かめる。

追加接種が必要なのは、自然感染や過去の接種歴があっても終生免疫 lifelong immunity 終生免疫（lifelong immunity） lifelong immunity（終生免疫） は保証されないためである。

まとめ

• ジフテリアはC. diphtheriaeが産生するAB型外毒素 AB-type exotoxin AB型外毒素（AB-type exotoxin） AB-type exotoxin（AB型外毒素） （ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素））による疾患で、菌自体は咽頭・皮膚局所にとどまるが、毒素がeEF2をADP-リボシル化 ADP-ribosylation ADP-リボシル化（ADP-ribosylation） ADP-ribosylation（ADP-リボシル化） して蛋白合成を止め、局所の偽膜形成 pseudomembrane formation 偽膜形成（pseudomembrane formation） pseudomembrane formation（偽膜形成） と全身性の毒血症 toxemia 毒血症（toxemia） toxemia（毒血症） （心筋炎・神経麻痺）を引き起こす。
• 臨床的に偽膜性咽頭炎 pseudomembranous pharyngitis偽膜性咽頭炎（pseudomembranous pharyngitis） pseudomembranous pharyngitis（偽膜性咽頭炎）・牛の首徴候bull-neck appearance 牛の首徴候（bull-neck appearance）bull-neck appearance（牛の首徴候） を疑ったら、培養やElek試験 Elek test Elek試験（Elek test） Elek test（Elek試験） の結果を待たずに抗毒素 antitoxin 抗毒素（antitoxin） antitoxin（抗毒素） ＋抗菌薬（ペニシリンまたはエリスロマイシン erythromycin エリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン） 14日間²、アミノグリコシドは適応外）を開始する。「牛の首」は重症例の顎下 submandibular 顎下（submandibular） submandibular（顎下） 部〜前頸部の軟部組織浮腫＋リンパ節腫脹による外観である¹。
• 気道閉塞、心筋炎（不整脈・心ブロックheart block心ブロック（heart block）heart block（心ブロック））、神経毒性（第3週の軟口蓋麻痺 palatal palsy軟口蓋麻痺（palatal palsy） palatal palsy（軟口蓋麻痺） → 第5週以降の眼筋・四肢・横隔膜の麻痺）の出現を継続的に監視する¹。致命率lethality 致命率（lethality）lethality（致命率） はおおむね5〜10%。
• 予防はジフテリアトキソイド Diphtheria toxoid ジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid） Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド） による能動免疫 active immunization 能動免疫（active immunization） active immunization（能動免疫） で、百日咳・破傷風との混合ワクチンとして接種される。製剤は年齢で変わり、米国では7歳未満がDTaPの5回接種、11〜12歳にTdapを1回、成人は10年ごとにTdまたはTdapである⁴。