Pneumocystis jirovecii

🧠 全体像：Pneumocystis jiroveciiは分類上こそ真菌だが、薬への反応は原虫のように振る舞う——この一点がすべてを説明する。細胞膜にエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） を持たずコレステロールを使うため、真菌の主力薬であるアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） もアンフォテリシンB amphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B） amphotericin B（アンフォテリシンB） も標的を持たず無効で、代わりに葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝） を狙うスルファメトキサゾールsulfamethoxazoleスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）・トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） （ST合剤）が第一選択という、他の真菌感染症 mycoses 真菌感染症（mycoses） mycoses（真菌感染症） とは薬の選び方がまるで違う例外である。かつて原虫と誤分類されていたのも偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） ではなく、この菌自体が真菌の標準からいくつも外れた性質を持っている。

培養形態と生活環

• 標準的な真菌培養 fungal culture 真菌培養（fungal culture） fungal culture（真菌培養） では発育しない——in vitroでの持続培養が確立されておらず、診断は培養ではなく直接検出（染色・PCRPCR（polymerase chain reaction））に頼る。この点だけでも他の真菌と一線を画す。
• 生活環は栄養型（薄壁・一倍体haploid, n一倍体（haploid, n）haploid, n（一倍体））→接合→シスト（厚壁、内部に最大8個の胞子体 intracystic body (spore) 胞子体（intracystic body (spore)） intracystic body (spore)（胞子体） を含む）→シスト破裂による新たな栄養型の放出という経過をたどる。
• シスト壁にはβ-1,3-D-グルカン glucanグルカン（glucan） glucan（グルカン）が含まれる——これが血清(1→3)-β-D-グルカン beta-D-glucan β-D-グルカン（beta-D-glucan） beta-D-glucan（β-D-グルカン） 検査が陽性になる理由であり、エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） を持たないにもかかわらず「真菌」としての血清学的検出が可能な根拠でもある。
• かつては形態学的類似性から原虫に分類されていたが、rRNA遺伝子rRNA gene rRNA遺伝子（rRNA gene）rRNA gene（rRNA遺伝子） 配列の解析により真菌であることが確立された。分類は真菌でも、薬剤反応性は次節のとおり真菌の標準から外れる。

⚠️ なぜアゾール系 Azolesアゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系）・アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） が効かないのか。 真菌の細胞膜はふつうエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） を主要ステロールとし、アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） はその合成経路（CYP51/ラノステロール14α-脱メチル化酵素lanosterol 14-alpha-demethylaseラノステロール14α-脱メチル化酵素（lanosterol 14-alpha-demethylase）lanosterol 14-alpha-demethylase（ラノステロール14α-脱メチル化酵素））を、アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） はエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） そのものを標的にする。ところがP. jiroveciiは独自のエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） 合成経路の一部を欠き、宿主からコレステロールを取り込んで細胞膜に利用する——標的分子そのものが存在しないため、これらの薬は種として本来的に無効になる。真菌の中でも際立った例外である。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["Pneumocystis jirovecii の吸入<br>（伝播経路は未確定、気道からの侵入）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type I alveolar epithelial cell'>肺胞I型上皮細胞</span>への接着<br>（栄養型が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alveolar space'>肺胞腔</span>で増殖）"]
    B --> C{"宿主の細胞性免疫は保たれているか"}
    C -->|"保たれている"| D["無症候のまま排除・保菌にとどまる"]
    C -->|"高度に障害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acquired immunodeficiency syndrome'>AIDS</span>・CD4<200、移植後、ステロイド長期使用）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alveolar space'>肺胞腔</span>内で増殖<br>菌体自体は組織侵入しない（細胞外寄生）"]
    E --> F["宿主の炎症反応（CD4/CD8 T細胞・マクロファージ）が<br>肺胞を傷害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffuse alveolar damage (DAD)'>びまん性肺胞傷害</span><br>泡沫状の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eosinophilic exudate'>好酸性滲出液</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Pneumocystis pneumonia'>ニューモシスチス肺炎</span><br>低酸素血症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ground-glass opacity'>すりガラス影</span>"]

💡 なぜ組織侵入しない菌でここまで重篤な肺炎が起こるのか。 P. jiroveciiは肺胞上皮に接着して増殖するだけで血管や組織へ侵入しない偏性細胞外寄生体 obligate extracellular parasite 偏性細胞外寄生体（obligate extracellular parasite） obligate extracellular parasite（偏性細胞外寄生体） だが、宿主の炎症反応そのものが肺胞傷害の主因になる。そのためHIVHIV（human immunodeficiency virus）患者でCD4が急速に回復する免疫再構築 immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution） immune reconstitution（免疫再構築） の場面や、非HIV免疫不全患者（より強い炎症反応を起こしやすい）では、菌体量が少なくてもかえって急激で重篤な経過をたどることがある——病勢disease activity (course) 病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢） を決めるのは菌の量より宿主の免疫応答の強さという、この菌の病態理解の核心になる。

感染経路と疫学

• 主な侵入門戸 portal of entry 侵入門戸（portal of entry） portal of entry（侵入門戸） は呼吸器。伝播様式mode of transmission 伝播様式（mode of transmission）mode of transmission（伝播様式） は完全には解明されていないが、気道を介した人-人伝播が有力視されており、健常者への無症候性の一過性感染・再感染reinfection 再感染（reinfection）reinfection（再感染） を繰り返している可能性が示唆されている。環境リザーバーは確立されていない。
• 高リスク群：HIV/AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）患者（CD4陽性Tリンパ球CD4-positive T lymphocyte CD4陽性Tリンパ球（CD4-positive T lymphocyte）CD4-positive T lymphocyte（CD4陽性Tリンパ球） 数200/µL未満、本菌による肺炎はAIDS指標疾患）、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）・臓器移植後、血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）、長期高用量ステロイド使用（血液疾患blood dyscrasias 血液疾患（blood dyscrasias）blood dyscrasias（血液疾患） の予防指針は4週間を超える投与を主な予防適応に挙げる¹。用量の目安としてプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） 換算20 mg/日以上がよく用いられる）、抗TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）抗体薬・リツキシマブなどの生物学的製剤使用者、原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） の乳児。

起こす疾患

診断

• 培養ができないため、気管支肺胞洗浄液bronchoalveolar lavage (BAL)気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄液）（第一選択）、誘発喀痰induced sputum 誘発喀痰（induced sputum）induced sputum（誘発喀痰） （感度は劣る）、まれに肺生検 lung biopsy 肺生検（lung biopsy） lung biopsy（肺生検） からの直接検出に頼る。
• 染色：メテナミン銀染色methenamine silver stainメテナミン銀染色（methenamine silver stain）methenamine silver stain（メテナミン銀染色）で円盤状 disc-shaped 円盤状（disc-shaped） disc-shaped（円盤状） （卵形）のシスト壁を染め出す。Giemsa染色Giemsa stainGiemsa染色（Giemsa stain）Giemsa stain（Giemsa染色）・Diff-Quik染色は栄養型・シスト内胞子体 intracystic body (spore) 胞子体（intracystic body (spore)） intracystic body (spore)（胞子体） を、直接蛍光抗体法direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA) 直接蛍光抗体法（direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)）direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)（直接蛍光抗体法） は従来の染色より高感度・高特異度とされる。
• PCRは最も高感度だが、無症候の保菌も検出してしまうため陽性のみで感染と断定せず臨床像と統合する。
• 血清(1→3)-β-D-グルカン beta-D-glucanβ-D-グルカン（beta-D-glucan） beta-D-glucan（β-D-グルカン）：シスト壁のグルカン glucan グルカン（glucan） glucan（グルカン） を反映して上昇する。非特異的だが陰性であれば除外に有用（陰性的中率negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率） が高い）。
• LDHLDH（lactate dehydrogenase）上昇：肺傷害の非特異的マーカーだが、重症度や予後との相関が報告されており補助的に用いられる。
• 胸部X線・CTCT（computed tomography）：両側びまん性・肺門pulmonary hilum (hilum of the lung) 肺門（pulmonary hilum (hilum of the lung)）pulmonary hilum (hilum of the lung)（肺門） 周囲の間質性陰影からすりガラス影ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影）への進展が典型的。早期は正常像のこともある。
• ⚠️ PCR陽性・培養不能という組み合わせは、コロニゼーション（無症候の保菌）と真の感染の境界を曖昧にする。 特に非HIV患者では臨床像・画像・宿主リスク因子との統合が診断に不可欠。

治療と予防

⚠️ ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）・プリマキンprimaquine プリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン） は投与前にG6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）を検査する。 G6PD欠損があると溶血やメトヘモグロビン血症 Methemoglobinemia メトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia） Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症） を起こすため、欠損があれば別の薬を選ぶ²。

⚠️ 重症例へのステロイド併用は「効くかどうか」ではなく「適応基準を満たすかどうか」で判断する。 室内気room air 室内気（room air）room air（室内気） でPaO₂<70 mmHg（またはA-aO₂較差≥35 mmHg）のHIV関連ニューモシスチス肺炎 Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia） Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） では、プレドニゾンprednisoneプレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン）などの全身性ステロイドをできるだけ早く、遅くとも本症の治療開始後72時間以内に併用する²。無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） では、1か月時点の死亡のリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） が0.56、人工呼吸を要するリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） が0.38だった⁴。これは治療薬による菌体崩壊が引き起こす炎症の急激な悪化を、あらかじめ免疫抑制で緩和する発想である。⚠️ エビデンスはHIV集団で確立されたもので、HIV非感染の血液疾患 blood dyscrasias 血液疾患（blood dyscrasias） blood dyscrasias（血液疾患） 患者では症例ごとに判断するとされる³。

予防の開始基準は、HIV感染者とそれ以外で別々に定められている。

• 予防薬の第一選択はST合剤。HIV感染者ではDS錠またはSS錠を1日1錠²、血液疾患blood dyscrasias 血液疾患（blood dyscrasias）blood dyscrasias（血液疾患） 患者では週2〜3回投与が第一選択とされる¹。
• ST合剤が使えない場合の代替は、ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）、アトバコンatovaquoneアトバコン（atovaquone）atovaquone（アトバコン）、吸入または静注ペンタミジン pentamidine ペンタミジン（pentamidine） pentamidine（ペンタミジン） など²。ST合剤はトキソプラズマ症 toxoplasmosis トキソプラズマ症（toxoplasmosis） toxoplasmosis（トキソプラズマ症） の予防も兼ねるが、ダプソンdapsone ダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン） 単独とペンタミジン pentamidine ペンタミジン（pentamidine） pentamidine（ペンタミジン） にはトキソプラズマ Toxoplasma トキソプラズマ（Toxoplasma） Toxoplasma（トキソプラズマ） への効果が示されていない²。

まとめ

• 分類上は真菌だが、エルゴステロールergosterol エルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール） を持たずコレステロールを利用するため、アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・アンフォテリシンBamphotericin B アンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB） が無効という真菌の中で例外的な性質を持つ。
• 培養不能・偏性細胞外寄生という生態も特殊で、生活環は栄養型⇄シスト（β-1,3-D-グルカン glucan グルカン（glucan） glucan（グルカン） を含む壁）を繰り返す。
• AIDS指標疾患（CD4<200）であり、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）・長期高用量ステロイドなど非HIV免疫不全でも発症する。
• 病態の主体は菌の組織侵入ではなく宿主の炎症反応による肺胞傷害——非HIV患者でより急激・重篤になりやすい。
• 診断は気管支肺胞洗浄液 bronchoalveolar lavage (BAL) 気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage (BAL)） bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄液） でのメテナミン銀染色 methenamine silver stainメテナミン銀染色（methenamine silver stain） methenamine silver stain（メテナミン銀染色）・PCR、補助として(1→3)-β-D-グルカン beta-D-glucanβ-D-グルカン（beta-D-glucan） beta-D-glucan（β-D-グルカン）・LDH上昇、CTのすりガラス影 ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity） ground-glass opacity（すりガラス影）。
• 第一選択はST合剤（HIV関連例は21日間）。HIV関連例でPaO₂<70 mmHg（またはA-aO₂較差≥35 mmHg）なら、72時間以内に全身性ステロイドを併用して炎症反応による急激な悪化を防ぐ。HIV非感染者では症例ごとに判断する。
• 予防はST合剤が第一選択。HIV感染者ではCD4数200/µL未満が一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） の基準で、療法によるCD4数回復で中止できる。