原発性免疫不全症候群（重症複合免疫不全症・ディジョージ症候群・X連鎖無ガンマグロブリン血症・慢性肉芽腫症・選択的IgA欠損症）

🧠 全体像：原発性免疫不全症候群 primary immunodeficiency syndromes 原発性免疫不全症候群（primary immunodeficiency syndromes） primary immunodeficiency syndromes（原発性免疫不全症候群） （PID）は、免疫系のどこか一段階が遺伝的に欠けることで生じる先天性疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） であり、「欠けている部品」が「かかりやすい病原体」を決めるという一点さえ押さえれば、一見バラバ mule ラバ（mule） mule（ラバ） ラな5疾患を1つの地図に整理できる。B細胞（液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫））が欠ければ莢膜を持つ細菌への易感染性（XLA・選択的IgA欠損症selective IgA deficiency選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症））、T細胞（細胞性免疫）が欠ければウイルス・真菌・日和見病原体への易感染性（SCID・DiGeorge症候群DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群））、貪食細胞phagocytes 貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞） の殺菌能 microbicidal activity 殺菌能（microbicidal activity） microbicidal activity（殺菌能） が欠ければカタラーゼ陽性 catalase-positive カタラーゼ陽性（catalase-positive） catalase-positive（カタラーゼ陽性） 菌・真菌による化膿性感染と膿瘍（慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症））というように、欠損部位ごとに驚くほど特徴的な感染パターンが決まる。この「病歴・感染パターンから欠損部位を逆算 back-calculate 逆算（back-calculate） back-calculate（逆算） する」思考は、原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） を疑う最初の一歩であり、臨床で反復性感染症を診るときにそのまま使える。

原発性免疫不全を疑う臨床的手がかり

免疫不全は「感染症・腫瘍への易罹患性 susceptibility 易罹患性（susceptibility） susceptibility（易罹患性） の増大」と定義され、遺伝子変異による原発性（先天性、全体の約10%）と、腫瘍・医原性因子iatrogenic factor医原性因子（iatrogenic factor）iatrogenic factor（医原性因子）・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・加齢・慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） （HIVHIV（human immunodeficiency virus）等）により既存の免疫系が外部から損なわれる続発性（後天性、約90%）に大別される。本稿で扱う5疾患はいずれも原発性に属する。

以下のような臨床像は、原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） を疑う典型的な手がかりになる。

• 抗菌薬を頻用する（年に複数回の重症感染症 severe infection重症感染症（severe infection） severe infection（重症感染症））
• 乳児期の成長遅延 growth retardation成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延）・体重増加不良
• 1歳以降も続く難治性の鵞口瘡persistent thrush 鵞口瘡（persistent thrush）persistent thrush（鵞口瘡） （口腔カンジダ症oral candidiasis口腔カンジダ症（oral candidiasis）oral candidiasis（口腔カンジダ症））
• 静注抗菌薬IV antibiotics 静注抗菌薬（IV antibiotics）IV antibiotics（静注抗菌薬） でなければ治癒しない感染症
• 原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） の家族歴

⚠️ 「バブルbubble バブル（bubble）bubble（バブル） ボーイ」デビッド・ヴェッター（David Vetter, 1971–1984, テキサス）はSCIDの象徴的症例。 生涯のほぼすべてを無菌プラスチック plastic プラスチック（plastic） plastic（プラスチック） アイソレーター内で過ごし、12歳で死去した。抗体を作れず細胞性免疫も欠く患者が、ありふれた病原体への曝露だけで致死的になりうることを示す歴史的事例である。

分類の枠組み：欠損部位でみる4パターン

原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） は、免疫系のどの構成要素が障害されるかによって大きく4つに分類される。この枠組みに5疾患を当てはめると、それぞれの立ち位置が明確になる。

⚠️ これは学習用に単純化した枠組みで、正式な分類はもっと細かく、しかも更新され続けている。 国際免疫学会連合International Union of Immunological Societies 国際免疫学会連合（International Union of Immunological Societies）International Union of Immunological Societies（国際免疫学会連合） （IUIS）専門委員会の分類は2〜3年ごとに改訂され、2024年版では508遺伝子と17の表現型模倣 phenocopy 表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣） を収載し、①複合免疫不全症 combined immunodeficiency複合免疫不全症（combined immunodeficiency） combined immunodeficiency（複合免疫不全症）、②症候群を伴う複合免疫不全症 combined immunodeficiency複合免疫不全症（combined immunodeficiency） combined immunodeficiency（複合免疫不全症）、③主に抗体産生不全症 antibody deficiency抗体産生不全症（antibody deficiency） antibody deficiency（抗体産生不全症）、④免疫調節異常症 immune dysregulation disorder免疫調節異常症（immune dysregulation disorder） immune dysregulation disorder（免疫調節異常症）、⑤貪食細胞 phagocytes 貪食細胞（phagocytes） phagocytes（貪食細胞） の数・機能の先天異常 congenital anomalies先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常）、⑥自然免疫・内因性免疫の異常、⑦自己炎症性疾患 autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）、⑧補体欠損症 complement deficiencies補体欠損症（complement deficiencies） complement deficiencies（補体欠損症）、⑨骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全）、⑩表現型模倣 phenocopy 表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣） の10のカテゴリーに整理されている¹。本稿の4分類は、このうち①③⑤に相当する部分を臨床像から入りやすい形に束ねたものである。

💡 表のとおりSCIDは名前に「複合」を含む通り、T細胞とB細胞（時にNK細胞も）が同時に欠けるため、単一系統の欠損よりもはるかに重篤かつ緊急性が高い。一方、同じ「体液性免疫の欠損」というくくりでも、XLAはB細胞そのものが存在しない完全欠損、選択的IgA欠損症selective IgA deficiency 選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症） はIgAという1つのアイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） だけが欠ける部分欠損 partial deficiency 部分欠損（partial deficiency） partial deficiency（部分欠損） であり、重症度は対照的である（なお、B細胞は存在してもCD40Lの欠損によりクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） ができない高IgM症候群hyper-IgM syndrome高IgM症候群（hyper-IgM syndrome）hyper-IgM syndrome（高IgM症候群）のような「もう一段別の欠け方」も存在するが、本稿の対象5疾患には含めない）。

💡 この4分類に収まらない第5の軸が「免疫調節異常immune dysregulation免疫調節異常（immune dysregulation）immune dysregulation（免疫調節異常）」である（IUIS分類ではTable 4「免疫調節異常症immune dysregulation disorder免疫調節異常症（immune dysregulation disorder）immune dysregulation disorder（免疫調節異常症）」として独立したカテゴリーを与えられている¹）。CTLA-4ハプロ不全CTLA-4 haploinsufficiencyCTLA-4ハプロ不全（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全）・LRBA欠損症LRBA deficiencyLRBA欠損症（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損症）は制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） による抑制が働かず、易感染性よりも自己免疫・リンパ球浸潤lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）が前景に立つ。低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） を伴うため分類不能型免疫不全症common variable immunodeficiency分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency）common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症）と診断されていることが多く、⚠️ 「易感染性が主でない原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） がある」ことを知らないと辿り着けない。

各疾患の病態生理と遺伝形式

重症複合免疫不全症（SCID）

SCIDは単一疾患ではなく、T細胞の発生・機能に必須の遺伝子のいずれかが変異し、機能的なT細胞（多くはB細胞・NK細胞も）を欠く病態の総称である。原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は多岐にわたるが、代表的な機序として以下がある。

• X連鎖共通γ鎖 gamma chain γ鎖（gamma chain） gamma chain（γ鎖） （IL2RG）欠損：最も頻度の高い病型。複数のサイトカイン受容体 cytokine receptor サイトカイン受容体（cytokine receptor） cytokine receptor（サイトカイン受容体） （IL-2IL-2（interleukin-2）、IL-4IL-4（interleukin-4）、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21の各受容体）に共通するγ鎖 gamma chain γ鎖（gamma chain） gamma chain（γ鎖） が機能しないため、T細胞・NK細胞の発生シグナルが完全に途絶える。
• アデノシンデアミナーゼadenosine deaminase (ADA) アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase (ADA)）adenosine deaminase (ADA)（アデノシンデアミナーゼ） 欠損：代謝性の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） （AR）SCID。ADA欠損によりデオキシアデノシンが蓄積し、リンパ球に強い毒性を示すことでT・B・NK細胞すべてが障害される。
• RAG1・RAG2遺伝子変異：常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） （AR）。V(D)J組換え酵素であるRAG1/RAG2が機能を失い、T細胞受容体T-cell receptor (TCR)T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体）・B細胞受容体B-cell receptor B細胞受容体（B-cell receptor）B-cell receptor（B細胞受容体） の再構成がほぼ不能となる結果、機能的なB細胞・T細胞が存在しない。RAG1/2の部分機能を残す低活性型（hypomorphic）変異では、少数の自己反応性T細胞 autoreactive T cell 自己反応性T細胞（autoreactive T cell） autoreactive T cell（自己反応性T細胞） クローンが増殖するOmenn症候群Omenn syndromeOmenn症候群（Omenn syndrome）Omenn syndrome（Omenn症候群）という特異な亜型を来す。

臨床像は、生後数か月以内に始まる重症・難治性の感染症（肺炎、敗血症、遷延性下痢）、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）、日和見感染（Pneumocystis jirovecii肺炎、播種性Candida感染、サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） （CMVCMV, cytomegalovirus）感染）である。Omenn症候群Omenn syndrome Omenn症候群（Omenn syndrome）Omenn syndrome（Omenn症候群） では紅皮症 erythroderma紅皮症（erythroderma） erythroderma（紅皮症）・落屑desquamation落屑（desquamation）desquamation（落屑）、リンパ節・脾臓・肝臓の腫大、好酸球増多という特徴的な所見を呈する。

DiGeorge症候群（22q11.2欠失症候群）

DiGeorge症候群DiGeorge syndrome DiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） は、第3・第4咽頭嚢 pharyngeal pouch 咽頭嚢（pharyngeal pouch） pharyngeal pouch（咽頭嚢） の分化不全により胸腺と副甲状腺が低形成・欠損する疾患で、多くは22q11.2領域（30〜40遺伝子を含む）の微小欠失 microdeletion微小欠失（microdeletion） microdeletion（微小欠失）が原因である。頻度は約1:4000と比較的高く、多くは新規変異 new mutation 新規変異（new mutation） new mutation（新規変異） だが、常染色体優性（AD）で伝わりうる。

⭐ DiGeorge症候群DiGeorge syndrome DiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） で胸腺低形成・副甲状腺低形成・円錐動脈幹conotruncus 円錐動脈幹（conotruncus）conotruncus（円錐動脈幹） 性心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） が同時にみられるのは、いずれも「神経堤細胞neural crest cells 神経堤細胞（neural crest cells）neural crest cells（神経堤細胞） の移動異常」という共通の原因で説明できる。 咽頭嚢pharyngeal pouch 咽頭嚢（pharyngeal pouch）pharyngeal pouch（咽頭嚢） 周囲の間葉も、心臓の円錐動脈幹 conotruncus 円錐動脈幹（conotruncus） conotruncus（円錐動脈幹） 隆起も神経堤由来であり、1つの発生学的機序で3系統の異常をまとめて記憶できる好例である。

T細胞欠損の程度は症例ごとに幅があり、部分型（大多数）では残存する胸腺組織が徐々に機能を代償し、年齢とともに免疫能が改善することが多い。一方、胸腺が完全に欠如する完全型（complete DiGeorge症候群DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群）、まれ）はT細胞をほぼ完全に欠き、SCIDに準じる重症の細胞性免疫不全 cell-mediated immunodeficiency 細胞性免疫不全（cell-mediated immunodeficiency） cell-mediated immunodeficiency（細胞性免疫不全） として扱われる。低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）・心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）・特徴的顔貌characteristic facies 特徴的顔貌（characteristic facies）characteristic facies（特徴的顔貌） （低位low 低位（low）low（低位） 耳、眼間開離hypertelorism眼間開離（hypertelorism）hypertelorism（眼間開離）、小顎症micrognathia 小顎症（micrognathia）micrognathia（小顎症） 等）・学習障害learning disability 学習障害（learning disability）learning disability（学習障害） を伴うことが多く、これらを合わせてCATCH-22（Cardiac defects, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, 22q11.2欠失）と総称することがある。

X連鎖無ガンマグロブリン血症（XLA、Bruton型）

XLAは、BTK遺伝子（X連鎖）の変異によりB細胞受容体 B-cell receptor B細胞受容体（B-cell receptor） B-cell receptor（B細胞受容体） シグナルに必須のBruton型チロシンキナーゼが機能を失い、前駆B細胞precursor B cell 前駆B細胞（precursor B cell）precursor B cell（前駆B細胞） からB細胞への分化がほぼ完全に停止する疾患である。結果として末梢血・リンパ組織にB細胞がほとんど存在せず、すべてのクラスの免疫グロブリン（IgG・IgA・IgM・IgE）が著明に低下する。X連鎖のためほぼ男児のみに発症する。

母体由来のIgGが消退する生後6か月前後から、莢膜を持つ化膿性細菌（肺炎球菌、インフルエンザ菌H. influenzae インフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌） 等）による反復性の副鼻腔炎・中耳炎・肺炎で発症することが多い。扁桃・リンパ節などのリンパ組織が触知しにくい（形成不全）ことも特徴的で、ワクチン接種を行っても抗体応答 antibody response 抗体応答（antibody response） antibody response（抗体応答） が誘導されない。

⚠️ XLA患者への生ワクチン接種は禁忌であり、実際に重篤な合併症が報告されている。 生後22か月のXLA患児が種痘 smallpox vaccination 種痘（smallpox vaccination） smallpox vaccination（種痘） （ワクシニアvacciniaワクシニア（vaccinia）vaccinia（ワクシニア））接種部位に種痘性壊疽vaccinia necrosum種痘性壊疽（vaccinia necrosum）vaccinia necrosum（種痘性壊疽）を発症した症例のほか、経口生ポリオワクチン（OPV）由来のポリオウイルス poliovirus ポリオウイルス（poliovirus） poliovirus（ポリオウイルス） や、エコーウイルスEchovirusエコーウイルス（Echovirus）Echovirus（エコーウイルス）・コクサッキーウイルスCoxsackievirus コクサッキーウイルス（Coxsackievirus）Coxsackievirus（コクサッキーウイルス） による遷延性の中枢神経感染（慢性髄膜脳炎 meningoencephalitis髄膜脳炎（meningoencephalitis） meningoencephalitis（髄膜脳炎）、進行性皮膚筋炎 dermatomyositis, DM 皮膚筋炎（dermatomyositis, DM） dermatomyositis, DM（皮膚筋炎） 様症候群を伴うこともある）が知られている。抗体を産生できない患者では、弱毒生ワクチンattenuated live viral vaccines 弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines）attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン） 株そのものが体内から排除されず増殖を続けてしまうことが機序である。

慢性肉芽腫症（CGD）

CGDは、好中球・マクロファージのNADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)） oxidase（ファゴサイトオキシダーゼ）複合体の欠損により、貪食した病原体を破壊するための活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） （呼吸バーストrespiratory burst呼吸バースト（respiratory burst）respiratory burst（呼吸バースト））を産生できなくなる疾患である。最も多いのはgp91phoxをコードするCYBB遺伝子のX連鎖劣性 X-linked recessive X連鎖劣性（X-linked recessive） X-linked recessive（X連鎖劣性） 型で、残りはCYBA・NCF1・NCF2・NCF4等の変異による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） （AR）型である。

貪食細胞phagocytes 貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞） は病原体を取り込むことはできても殺菌できないため、カタラーゼ陽性catalase-positive カタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性） の細菌・真菌（Staphylococcus aureus、Burkholderia cepacia複合体、Serratia marcescens、Aspergillus fumigatus、Nocardia等）に選択的に易感染性となる（カタラーゼ陰性catalase-negative カタラーゼ陰性（catalase-negative）catalase-negative（カタラーゼ陰性） 菌は自身が産生する過酸化水素 hydrogen peroxide 過酸化水素（hydrogen peroxide） hydrogen peroxide（過酸化水素） をNADPH oxidaseに依存せず利用できるため障害されにくい）。慢性の抗原刺激が持続することで、リンパ節・肝臓・肺などに肉芽腫が形成され、リンパ節炎、肝膿瘍liver abscess肝膿瘍（liver abscess）liver abscess（肝膿瘍）、骨髄炎、肺炎を反復するのが特徴である。

選択的IgA欠損症

選択的IgA欠損症selective IgA deficiency 選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症） は、血清IgA濃度が著明に低下する（一般に<7 mg/dL程度、他の免疫グロブリンクラスは正常）、B細胞終末分化 terminal differentiation 終末分化（terminal differentiation） terminal differentiation（終末分化） の部分的な障害による疾患で、明確な単一遺伝子原因は同定されていないことが多い。原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） の中で最も頻度が高く、一般人口の数百人に1人という高頻度でみられる。

85〜90%は無症候性であり、偶然chance 偶然（chance）chance（偶然） の血液検査で発見されることが多い。症候性の症例では、呼吸器・消化管・尿生殖路の反復感染 recurrent infection 反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染） （副鼻腔炎、中耳炎、肺炎、ジアルジア症giardiasis ジアルジア症（giardiasis）giardiasis（ジアルジア症） 等の腸管感染 intestinal infection腸管感染（intestinal infection） intestinal infection（腸管感染））がみられる。また、セリアック病・全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）・関節リウマチなどの自己免疫疾患との関連が知られており、ごく一部は経過中に免疫グロブリンクラス全般の低下を伴う分類不能型免疫不全症 common variable immunodeficiency 分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency） common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症） （CVIDCVID, common variable immunodeficiency）へ移行する。

⚠️ 選択的IgA欠損症selective IgA deficiency 選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症） では、IgAを含む血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） の輸血が生命を脅かすアナフィラキシーを起こしうる。 一部の患者は抗IgA抗体を保有しており、血漿を含む輸血製剤（新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） 等）を投与されるとIgAに対するアナフィラキシー型反応を起こす。既知の患者には洗浄赤血球やIgA欠乏ドナー由来の血液製剤 blood components血液製剤（blood components） blood components（血液製剤）を用いる。

5疾患の比較

診断

診断の出発点は、発症年齢・感染部位・原因病原体のパターンから欠損部位を推定し、それに応じたスクリーニング検査 screening test スクリーニング検査（screening test） screening test（スクリーニング検査） を選ぶことにある。

• 一般的スクリーニング：末梢血算・分画（リンパ球絶対数）、血清免疫グロブリンserum immunoglobulin 血清免疫グロブリン（serum immunoglobulin）serum immunoglobulin（血清免疫グロブリン） 定量（IgG・IgA・IgM）、リンパ球サブセットlymphocyte subsets リンパ球サブセット（lymphocyte subsets）lymphocyte subsets（リンパ球サブセット） （CD3・CD4・CD8・CD19・CD16/56）のフローサイトメトリー flow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー）
• T細胞機能：マイトジェン mitogen マイトジェン（mitogen） mitogen（マイトジェン） 刺激によるリンパ球増殖反応
• 貪食細胞phagocytes 貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞） 機能（CGD疑い）：ジヒドロローダミン dihydrorhodamine (DHR) ジヒドロローダミン（dihydrorhodamine (DHR)） dihydrorhodamine (DHR)（ジヒドロローダミン） （DHR）フローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） 試験、ニトロブルーテトラゾリウム（NBT）試験
• 染色体・遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）：22q11.2欠失を検出するFISH・マイクロアレイmicroarray マイクロアレイ（microarray）microarray（マイクロアレイ） （DiGeorge症候群DiGeorge syndrome DiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） 疑い）、BTK・RAG1/2・IL2RG等の遺伝子パネル検査 gene panel testing遺伝子パネル検査（gene panel testing） gene panel testing（遺伝子パネル検査）

⭐ 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） のSCIDスクリーニング（TREC assay）：T細胞受容体遺伝子再構成 T-cell receptor gene rearrangement T細胞受容体遺伝子再構成（T-cell receptor gene rearrangement） T-cell receptor gene rearrangement（T細胞受容体遺伝子再構成） の際に生じる副産物であるT-cell receptor excision circle（TREC）を新生児乾燥血液濾紙 dried blood spot 乾燥血液濾紙（dried blood spot） dried blood spot（乾燥血液濾紙） から定量PCR quantitative PCR 定量PCR（quantitative PCR） quantitative PCR（定量PCR） で測定する検査で、SCIDおよび重度のT細胞減少症に対する感度がきわめて高い。米国では2008年にウィスコンシン州で開始され、2010年に新生児スクリーニング newborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening） newborn screening（新生児スクリーニング） の推奨統一パネル recommended Uniform Screening Panel 推奨統一パネル（recommended Uniform Screening Panel） recommended Uniform Screening Panel（推奨統一パネル） に加えられた²。州ごとに順次導入され（2014年時点では23州とワシントンD.C.・ナバホ・ネイション）、のちに全州へ広がった。11のスクリーニング事業から集めた306万人の成績では、典型的SCID・leaky SCID・Omenn症候群Omenn syndrome Omenn症候群（Omenn syndrome）Omenn syndrome（Omenn症候群） が52例（新生児58,000人に1人、95%CI 1/46,000〜1/80,000）検出され、診断から免疫再構築 immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution） immune reconstitution（免疫再構築） までの生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は87%（52例中45例）、移植・酵素補充・遺伝子治療を受けた例では92%（49例中45例）であった²。症候性の重症感染が出現する前に無症候の段階でSCIDを発見できるようになったことで、未治療なら致死的なSCIDの生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は大きく改善している。

flowchart TD
    A["反復性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='severe infection'>重症感染症</span>、または新生児TRECスクリーニング陽性"] --> B{"感染パターン・年齢・随伴所見は？"}
    B -->|"生後早期の重症日和見感染<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth failure'>成長障害</span>・遷延性下痢"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphocyte subsets'>リンパ球サブセット</span>・TRECでT/B/NK細胞欠損を確認<br>→SCIDを疑う"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypocalcemia'>低カルシウム血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac defects'>心奇形</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='characteristic facies'>特徴的顔貌</span>"| D["22q11.2欠失を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorescence in situ hybridization'>FISH</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microarray'>マイクロアレイ</span>で確認<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DiGeorge syndrome'>DiGeorge症候群</span>を疑う"]
    B -->|"生後6か月以降の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='encapsulated bacteria'>莢膜形成菌</span>感染<br>リンパ組織が触れない・男児"| E["B細胞数・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quantitative immunoglobulin measurement'>免疫グロブリン定量</span>、BTK<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span><br>→XLAを疑う"]
    B -->|"皮膚・リンパ節・肝の膿瘍、肉芽腫"| F["DHR/NBT試験で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> oxidase機能を評価<br>→CGDを疑う"]
    B -->|"反復する副鼻腔・呼吸器感染、多くは無症候"| G["血清IgA単独低値を確認<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective IgA deficiency'>選択的IgA欠損症</span>を疑う"]
    C --> H["確定診断は各疾患の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>で行う"]
    D --> H
    E --> H
    F --> H
    G --> H

治療

治療は疾患ごとに大きく異なるが、T細胞欠損を伴う疾患（SCID、重症のDiGeorge症候群 DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome） DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群））では生ワクチン接種が絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な危険因子になるという一点は共通の注意点である。

まとめ

• 原発性免疫不全症候群primary immunodeficiency syndromes 原発性免疫不全症候群（primary immunodeficiency syndromes）primary immunodeficiency syndromes（原発性免疫不全症候群） （PID）は先天性の遺伝子変異により免疫系の特定部位が欠損する疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） で、欠損部位（T細胞・B細胞・複合・貪食細胞phagocytes貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞））ごとに特徴的な感染パターンを示す。
• SCIDはIL2RG・ADA・RAG1/2等の変異でT細胞（±B・NK細胞）が機能的に欠如する複合免疫不全で、日和見感染により生後早期から重症化する。新生児TRECスクリーニングで無症候のうちに発見し、早期のHSCTにつなげることが生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を左右する。
• DiGeorge症候群DiGeorge syndrome DiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） は22q11.2欠失による第3・4咽頭嚢 pharyngeal pouch 咽頭嚢（pharyngeal pouch） pharyngeal pouch（咽頭嚢） の分化不全で、胸腺低形成（T細胞欠損）・副甲状腺低形成（低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症））・円錐動脈幹conotruncus 円錐動脈幹（conotruncus）conotruncus（円錐動脈幹） 性心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） が神経堤細胞 neural crest cells 神経堤細胞（neural crest cells） neural crest cells（神経堤細胞） の移動異常という共通機序で同時にみられる。
• XLA（Bruton型）はBTK変異によりB細胞がほぼ完全に欠如し、莢膜形成細菌encapsulated bacteria 莢膜形成細菌（encapsulated bacteria）encapsulated bacteria（莢膜形成細菌） への反復感染 recurrent infection 反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染） を来す。生涯にわたる免疫グロブリン補充療法 immunoglobulin replacement therapy 免疫グロブリン補充療法（immunoglobulin replacement therapy） immunoglobulin replacement therapy（免疫グロブリン補充療法） が治療の中心で、生ワクチンは禁忌である。
• 慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） はNADPH oxidase欠損により貪食細胞 phagocytes 貪食細胞（phagocytes） phagocytes（貪食細胞） の殺菌能 microbicidal activity 殺菌能（microbicidal activity） microbicidal activity（殺菌能） が失われ、カタラーゼ陽性catalase-positive カタラーゼ陽性（catalase-positive）catalase-positive（カタラーゼ陽性） 菌・真菌による化膿性感染と肉芽腫形成 granuloma formation 肉芽腫形成（granuloma formation） granuloma formation（肉芽腫形成） を来す。抗菌薬・抗真菌薬・IFN-γによる予防投与が治療の柱で、根治にはHSCTを要する。
• 選択的IgA欠損症selective IgA deficiency 選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症） は最も頻度の高い原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） で、大多数（85〜90%）は無症候性だが、IgAを含む血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） によるアナフィラキシーのリスクには常に注意する。
• T細胞欠損を伴う病態（SCID、重症のDiGeorge症候群 DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome） DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群））とXLAでは、生ワクチン株そのものが重篤な感染を起こしうるため、生ワクチン接種は禁忌または慎重な個別判断を要する。