慢性皮膚粘膜カンジダ症

🧠 全体像：慢性皮膚粘膜カンジダ症 chronic mucocutaneous candidiasis 慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis） chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症） （CMC）は、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は複数あってもすべてが「IL-17経路の破綻」という一点に収束する原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） 群である。皮膚・粘膜表面でのCandidaに対する防御はIL-17産生Th17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） が担っており、この経路がどこで壊れても——サイトカイン産生の上流（STAT1）でも、受容体そのもの（IL17RA/RC/F）でも、自己抗体による中和（AIRE/APECED）でも——結果は同じ、乳児期からの反復・持続する口腔・皮膚・爪のカンジダ感染である。この「IL-17が守っている」という一点を理解すれば、なぜ抗IL-17薬（セクキヌマブsecukinumab セクキヌマブ（secukinumab）secukinumab（セクキヌマブ） など）を投与するとカンジダ感染が増えるのかもそのまま説明できる——薬理学的なIL-17阻害は、この遺伝性疾患の表現型を人為的に、軽度に再現しているにすぎない。

病態

Th17細胞Th17 cell Th17細胞（Th17 cell）Th17 cell（Th17細胞） が産生するIL-17A・IL-17F・IL-22は、上皮のバリア機能 barrier function バリア機能（barrier function） barrier function（バリア機能） 維持と好中球動員 neutrophil recruitment 好中球動員（neutrophil recruitment） neutrophil recruitment（好中球動員） を介して粘膜表面のCandida増殖を抑える。この経路のどこが壊れるかで原因は分かれるが、表現型はいずれも同じ方向を向く。

flowchart TD
    A["IL-17経路の破綻（原因は複数）"] --> B["STAT1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gain-of-function mutation'>機能獲得型変異</span><br>（最多、CMCの約半数）"]
    A --> C["IL17RA・IL17RC・IL17F欠損<br>（受容体・リガンドそのもの）"]
    A --> D["ACT1（TRAF3IP2）欠損<br>（受容体下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adaptor molecule'>アダプター分子</span>）"]
    A --> E["AIRE変異によるAPECED<br>（IL-17A/F・IL-22への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutralizing autoantibody'>中和自己抗体</span>）"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Th17 cell'>Th17細胞</span>分化の障害・IL-17シグナル低下"]
    C --> F
    D --> F
    E --> F
    F --> G["粘膜のCandida防御が破綻"]
    G --> H["慢性・反復性の口腔・皮膚・爪カンジダ症"]
    I["薬理学的なIL-17阻害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secukinumab'>セクキヌマブ</span>等の抗IL-17薬）"] -.->|"同じ経路を人為的に阻害"| G

⚠️ CARD9欠損症は同じ「カンジダに弱くなる」免疫不全でもIL-17経路の障害ではなく、機序が異なる。 CARD9はC型レクチン受容体 C-type lectin receptor C型レクチン受容体（C-type lectin receptor） C-type lectin receptor（C型レクチン受容体） の下流で好中球の抗真菌殺菌能 microbicidal activity 殺菌能（microbicidal activity） microbicidal activity（殺菌能） を担う分子で、その欠損は粘膜表面にとどまらず中枢神経系カンジダ症・深在性皮膚糸状菌症deep dermatophytosis 深在性皮膚糸状菌症（deep dermatophytosis）deep dermatophytosis（深在性皮膚糸状菌症） など侵襲性の深在性真菌症 deep mycosis深在性真菌症（deep mycosis） deep mycosis（深在性真菌症）に進みうる点がIL-17経路の障害群と異なる。

臨床像

• 乳児期〜小児期早期から発症する、口腔・食道・皮膚・爪の反復性・持続性のCandida感染。
• 口腔カンジダ症oral candidiasis 口腔カンジダ症（oral candidiasis）oral candidiasis（口腔カンジダ症） （鵞口瘡persistent thrush鵞口瘡（persistent thrush）persistent thrush（鵞口瘡））が難治性・再発性に持続する。
• 皮膚では紅斑性局面 erythematous plaque 紅斑性局面（erythematous plaque） erythematous plaque（紅斑性局面） から肥厚性の角化局面 hyperkeratotic plaque 角化局面（hyperkeratotic plaque） hyperkeratotic plaque（角化局面） まで多様な病変を呈する。
• 爪の慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） （慢性爪囲炎paronychia爪囲炎（paronychia）paronychia（爪囲炎）・爪甲肥厚nail plate thickening / onychauxis爪甲肥厚（nail plate thickening / onychauxis）nail plate thickening / onychauxis（爪甲肥厚）・変形）を高頻度に伴う。
• AIRE変異によるAPECEDでは低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） を来す副甲状腺機能低下症 hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism） hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）・原発性副腎不全primary adrenal insufficiency 原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全） を合併し、CMCはしばしばこれらの内分泌症状に先行する。
• STAT1機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） では、カンジダ症に加えて他の感染症（細菌・ウイルス・非結核性抗酸菌nontuberculous mycobacteria, NTM非結核性抗酸菌（nontuberculous mycobacteria, NTM）nontuberculous mycobacteria, NTM（非結核性抗酸菌））や自己免疫現象 autoimmune phenomena自己免疫現象（autoimmune phenomena） autoimmune phenomena（自己免疫現象）、血管病変を合併することがある。

診断

臨床像（乳幼児期からの難治性・反復性の粘膜皮膚カンジダ症 cutaneous candidiasis皮膚カンジダ症（cutaneous candidiasis） cutaneous candidiasis（皮膚カンジダ症））に加え、内分泌症状・他の易感染性所見の有無を評価し、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） （STAT1・IL17RA・IL17RC・IL17F・ACT1・AIRE）で原因を同定する。APECEDが疑われれば、副甲状腺・副腎機能の評価とIL-17A/F・IL-22に対する自己抗体の検索を追加する。

治療

• 抗真菌薬の長期・反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が治療の中心となる。フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）・イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）などのアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） が第一選択だが、⚠️ 長期使用により少なくとも1系統のアゾール系 Azoles アゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系） 薬への耐性を獲得する例が多い¹。
• STAT1機能獲得型変異 gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異）に対しては、バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）・ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）などのJAKJAK（Janus kinase）阻害薬が症状を制御しうる。バリシチニブbaricitinib バリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ） 投与例では投与1か月以内に粘膜皮膚炎症の顕著な改善、6か月でアフタ性潰瘍 aphthous ulcer アフタ性潰瘍（aphthous ulcer） aphthous ulcer（アフタ性潰瘍） の治癒が報告されている²。
• JAK阻害薬で制御不十分な重症例には造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） （HSCTHSCT, hematopoietic stem cell transplantation）が選択肢になる。減強前処置reduced-intensity conditioning 減強前処置（reduced-intensity conditioning）reduced-intensity conditioning（減強前処置） によるHSCT後1年でCandidaの所見なく生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） した報告がある²。

まとめ

• CMCは原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） （STAT1・IL17RA/RC/F・ACT1・AIRE）が複数あっても、すべてIL-17経路の破綻による粘膜Candida防御の喪失という一点に収束する原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） 群である。
• ⚠️ 抗IL-17薬（セクキヌマブsecukinumab セクキヌマブ（secukinumab）secukinumab（セクキヌマブ） など）投与時のカンジダ感染増加は、この遺伝性疾患の表現型を薬理学的に軽く再現しているという対応関係で理解する。
• CARD9欠損はIL-17経路の障害ではなく好中球の抗真菌殺菌能 microbicidal activity 殺菌能（microbicidal activity） microbicidal activity（殺菌能） の欠損で、粘膜にとどまらず中枢神経系を含む深在性真菌症 deep mycosis 深在性真菌症（deep mycosis） deep mycosis（深在性真菌症） に進みうる点で区別する。
• 治療は抗真菌薬の長期投与が中心だがアゾール azole アゾール（azole） azole（アゾール） 耐性が高頻度に生じる。STAT1機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） にはJAK阻害薬、重症例にはHSCTが選択肢になる。