補体C2欠損症

🧠 全体像：補体C2欠損症 complement C2 deficiency 補体C2欠損症（complement C2 deficiency） complement C2 deficiency（補体C2欠損症） は最も頻度の高い補体成分欠損症 complement component deficiency補体成分欠損症（complement component deficiency） complement component deficiency（補体成分欠損症）でありながら、多くの保因者が無症状という、頻度と浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が食い違う疾患である。検査上の指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） は「CH50は下がるのにC4は正常」で、C4低値をきたす免疫複合体病 immune complex disease 免疫複合体病（immune complex disease） immune complex disease（免疫複合体病） と正面から分かれる。臨床の柱は2つ——莢膜細菌Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria）Encapsulated bacteria（莢膜細菌） （とくに肺炎球菌）による侵襲性感染と、SLE様の自己免疫である。

遺伝学

C2遺伝子は第6染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） のHLAHLA（human leukocyte antigen）クラスIII領域にあり、欠損は常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） に遺伝する。欧州系の集団での推定頻度は1/20,000である¹。

⭐ 28塩基欠失は特定のHLAハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） （HLA-A25・B18・DRB1*15）の上に乗っている¹。C2がHLA領域の中に位置するために起きる連鎖で、自己免疫との関連を解釈するときに「C2欠損そのものの効果か、同じハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） 上のHLAアレルの効果か」を分けにくくする厄介の源でもある。

検査パターン——ここがこの疾患の核

C2は古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） とレクチン経路 lectin pathway レクチン経路（lectin pathway） lectin pathway（レクチン経路） の両方でC4bとともにC3転換酵素 C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase） C3 convertase（C3転換酵素） を作る¹。C4より下流の成分なので、C2が無くてもC4の合成と血中濃度には影響しない。

⚠️ 「CH50低下・C3正常・C4正常」を見たら、C4欠損ではなくC2など他の早期成分 early components 早期成分（early components） early components（早期成分） の単独欠損を疑う。 C2はC4とは別の遺伝子産物であり、C1複合体C1 complex C1複合体（C1 complex）C1 complex（C1複合体） によるC4の切断とは独立して合成されるため、C2欠損単独ではC4自体は正常にとどまる（補体C4complement C4補体C4（complement C4）complement C4（補体C4）のノートと同じ読み方）。

flowchart TD
    A["反復する侵襲性感染、または若年発症のSLE様病態"] --> B["CH50・AP50・C3・C4を測る"]
    B --> C{"CH50は低いか"}
    C -->|"正常"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>に固有の成分の完全欠損は考えにくい<br>（検体の扱いと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Acute phase reaction, APR'>急性期反応</span>にも注意）"]
    C -->|"低下"| E{"AP50も低いか"}
    E -->|"低下"| F["C3または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='terminal component'>終末成分</span>（C5〜C9）の異常を疑う"]
    E -->|"正常"| G{"C3とC4は正常か"}
    G -->|"どちらかが低下"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune complex disease'>免疫複合体病</span>などによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased consumption'>消費亢進</span>を疑う"]
    G -->|"ともに正常"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>に固有の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='early components'>早期成分</span>の欠損<br>——C4が正常ならC2欠損が最有力"]

💡 CH50とAP50を組み合わせると欠損部位が絞れる。CH50だけ低下なら古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） に固有の成分（C1q/C1r/C1sC1s（complement C1s）・C4・C2）で、そのうちC4が正常ならC2欠損が最有力になる。検査の原理と検体の扱いは免疫学 3.3：補体アッセイに委ねる。

臨床像1——莢膜細菌による侵襲性感染

スウェーデンの33家系40人のホモ接合C2欠損症 C2 deficiency C2欠損症（C2 deficiency） C2 deficiency（C2欠損症） コホート（平均観察期間39年）では、侵襲性感染がこの疾患の主たる臨床像であった²。

⭐ 反復感染recurrent infection 反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染） は主に乳児期・小児期に集中する²。年齢とともに莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） に対する獲得抗体が積み上がり、抗体を介した経路で補われるためと考えられる。逆に言えば、乳幼児期の反復する侵襲性肺炎球菌感染は補体欠損を疑う契機になる。

莢膜細菌Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria）Encapsulated bacteria（莢膜細菌） に対する防御は莢膜多糖 capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide） capsular polysaccharide（莢膜多糖） 特異的抗体と補体の両方が担っており、ヒトでは肺炎球菌に対して古典経路classical pathway 古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路） の活性化が優位に働く。この点はC2欠損患者の血清を用いた肺炎球菌のオプソニン化 opsonization オプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化） 実験そのもので確認されている³。

臨床像2——SLE様の自己免疫

⚠️ C2欠損症C2 deficiency C2欠損症（C2 deficiency）C2 deficiency（C2欠損症） は「最も頻度が高いが浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は低い」補体欠損症 complement deficiencies 補体欠損症（complement deficiencies） complement deficiencies（補体欠損症） である。 SLEに対する浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は約10%にとどまり、C2欠損がSLE患者全体に占める割合もおそらく1%未満である¹。きわめて稀だが浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が最も高いC1q欠損 C1q deficiency C1q欠損（C1q deficiency） C1q deficiency（C1q欠損） （88%がSLEまたはループス様疾患 lupus-like diseaseループス様疾患（lupus-like disease） lupus-like disease（ループス様疾患））とは、この点で正反対の位置にある¹。

C2欠損に伴うSLEには特徴がある¹。

• 女性優位で、小児期発症だが経過は比較的軽い
• 光線過敏photosensitivity 光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏） 性の皮膚症 dermopathy 皮膚症（dermopathy） dermopathy（皮膚症） 状が目立つ
• 斑紋型speckled pattern 斑紋型（speckled pattern）speckled pattern（斑紋型） のANA（多くは抗Ro/SSA抗体anti-Ro/SSA antibody抗Ro/SSA抗体（anti-Ro/SSA antibody）anti-Ro/SSA antibody（抗Ro/SSA抗体））を示す一方、抗DNA抗体anti-DNA antibody 抗DNA抗体（anti-DNA antibody）anti-DNA antibody（抗DNA抗体） は通常陰性
• 重篤な腎病変はまれ

⭐ 40人のコホートでは10人がSLE、ほかに4人が未分化結合組織病 undifferentiated connective tissue disease, UCTD未分化結合組織病（undifferentiated connective tissue disease, UCTD） undifferentiated connective tissue disease, UCTD（未分化結合組織病）、3人が血管炎をもった²。ただし侵襲性感染への易罹患性 susceptibility 易罹患性（susceptibility） susceptibility（易罹患性） とリウマチ性 rheumatic リウマチ性（rheumatic） rheumatic（リウマチ性） 疾患のあいだに相関はみられなかった²。感染しやすい人が自己免疫も起こしやすいわけではなく、2つの表現型は別々に出る。

心血管疾患

同じコホートでは心血管疾患の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が高く、6人に急性心筋梗塞 Acute myocardial infarction / AMI 急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI） Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞） 10回・脳血管イベントcerebrovascular event 脳血管イベント（cerebrovascular event）cerebrovascular event（脳血管イベント） 5回が集中していた²。死因は感染5人・急性心筋梗塞Acute myocardial infarction / AMI 急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI）Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞） 3人・癌1人で、感染だけがこの疾患の予後を決めるのではない²。補体欠損と動脈硬化の関連は、免疫複合体やアポトーシス細胞 apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell） apoptotic cell（アポトーシス細胞） の除去不全という共通の機序で説明が試みられている。

管理

C2そのものを補う実用的な手段は無い。管理は莢膜細菌Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria）Encapsulated bacteria（莢膜細菌） への備えが中心になる。

• ワクチン：肺炎球菌・インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）（Hib）・髄膜炎菌の結合型ワクチン conjugate vaccine結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン）。莢膜多糖capsular polysaccharide 莢膜多糖（capsular polysaccharide）capsular polysaccharide（莢膜多糖） 特異的抗体を上げることが防御の一方の柱だからである³
• ⚠️ ワクチンは欠けた補体の段を埋めるものではない。 抗体単独でも一部の血清型では貪食を促せるが、補体が加わると貪食は著明に増える³。接種済みであっても発熱時は侵襲性感染を前提に対応する
• 発熱時に速やかに評価と抗菌薬に到達できる体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） （患者・家族への説明、受診の閾値の共有）
• SLE様症候の監視。ただし浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は約10%であり、全例が自己免疫を発症するかのように説明しない¹

まとめ

• 補体C2欠損症complement C2 deficiency 補体C2欠損症（complement C2 deficiency）complement C2 deficiency（補体C2欠損症） は最も頻度の高い補体成分欠損症 complement component deficiency補体成分欠損症（complement component deficiency） complement component deficiency（補体成分欠損症）（欧州系で1/20,000）で、C2遺伝子はHLAクラスIII領域にある常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の欠損。
• ⚠️ 検査の指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） は「CH50低下・AP50正常・C3正常・C4正常」。C4正常という点でC4欠損・免疫複合体病immune complex disease 免疫複合体病（immune complex disease）immune complex disease（免疫複合体病） と分かれる。
• 主要な臨床像は肺炎球菌などの莢膜細菌 Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria） Encapsulated bacteria（莢膜細菌） による侵襲性感染で、40人のコホートの23人に既往があり、反復は乳児期・小児期に集中した。
• SLEへの浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は約10%と低い。発症例は小児期発症・光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）・抗Ro/SSA陽性・抗DNADNA（deoxyribonucleic acid）陰性・腎病変まれという軽い型をとる。きわめて稀だが88%がSLE様となるC1q欠損 C1q deficiency C1q欠損（C1q deficiency） C1q deficiency（C1q欠損） とは対照的。
• 心血管疾患の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） も高く、死因は感染だけではない。
• 管理は莢膜細菌 Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria） Encapsulated bacteria（莢膜細菌） に対する結合型ワクチン conjugate vaccine 結合型ワクチン（conjugate vaccine） conjugate vaccine（結合型ワクチン） と、発熱時に侵襲性感染を前提とする対応。