原発性・続発性免疫不全

🧠 全体像：免疫不全は「感染回数が多い」だけでなく、病原体の種類、感染部位、重症度、自己免疫、炎症、悪性腫瘍、家族歴から疑う。原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） は現在、先天性免疫異常症inborn errors of immunity, IEI 先天性免疫異常症（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（先天性免疫異常症） と呼ばれ、成人で初めて診断される例も珍しくない。¹

疑う手掛かり

• 重症・反復・遷延・異常部位の感染
• 弱毒菌、日和見病原体、同じ病原体による反復感染 recurrent infection反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染）
• 乳児の発育不良failure to thrive発育不良（failure to thrive）failure to thrive（発育不良）、慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）、難治性口腔カンジダ
• 早発early 早発（early）early（早発） または多臓器の自己免疫、自己炎症、リンパ増殖lymphoproliferationリンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖）
• 家族内の早期死亡、血族婚consanguineous marriage血族婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（血族婚）、類似感染歴
• 深部膿瘍deep abscess深部膿瘍（deep abscess）deep abscess（深部膿瘍）、創傷治癒不良impaired wound healing創傷治癒不良（impaired wound healing）impaired wound healing（創傷治癒不良）、臍帯脱落遅延delayed umbilical cord separation臍帯脱落遅延（delayed umbilical cord separation）delayed umbilical cord separation（臍帯脱落遅延）

成人発症のIEIは稀だから除外する、という考え方は誤りである。CVID、補体異常、免疫調節異常immune dysregulation 免疫調節異常（immune dysregulation）immune dysregulation（免疫調節異常） などは成人で初めて診断されることがあり、CVIDの多くは20〜45歳で診断される。² 一方、頻度としては続発性のほうが圧倒的に多い。

障害部位と感染パターン

Wiskott–Aldrich症候群は湿疹、感染、小型血小板を伴う血小板減少が特徴である。毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）では小脳失調 cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia） cerebellar ataxia（小脳失調）、眼球結膜bulbar conjunctiva 眼球結膜（bulbar conjunctiva）bulbar conjunctiva（眼球結膜） の毛細血管拡張 telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張）、呼吸器感染、悪性腫瘍リスクがある。

国際免疫学会連合International Union of Immunological Societies 国際免疫学会連合（International Union of Immunological Societies）International Union of Immunological Societies（国際免疫学会連合） （IUIS）は分類を2年ごとに改訂している。2024年更新は、2022年6月の前回更新（485疾患）以降に67の新規単一遺伝子病 monogenic disease 単一遺伝子病（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子病） と2つの表現型模倣 phenocopy 表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣） を加え、508遺伝子に関連するIEIと17の表現型模倣 phenocopy 表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣） を遺伝学的に整理した。別の表現型分類では559疾患を臨床・基本免疫所見から示している。機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）、ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）、体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）、自己抗体などによる表現型模倣 phenocopy 表現型模倣（phenocopy） phenocopy（表現型模倣） も含め、感染だけではない多様な発症を捉える。¹³ 名称が原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） から先天性免疫異常症 inborn errors of immunity, IEI 先天性免疫異常症（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（先天性免疫異常症） へ改まったのも、この疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） が感染しやすい病気に収まらず、免疫調節異常immune dysregulation免疫調節異常（immune dysregulation）immune dysregulation（免疫調節異常）、アレルギー、自己免疫、悪性腫瘍として初発しうるからである。疾患数を引用するときは、遺伝子数か疾患数か、どの年の版かを添える。

段階的検査

flowchart TD
  A["病歴・家族歴・感染記録"] --> B["CBC分画、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>"]
  B --> C["IgG・IgA・IgM、腎肝機能、HIV検査"]
  C --> D["ワクチン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody titer'>抗体価</span>、CH50・AH50"]
  D --> E["T・B・NK細胞サブセット"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative burst'>酸化バースト</span>・増殖反応などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='functional test'>機能検査</span>"]
  F --> G["表現型に基づく遺伝学的検査"]

• リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） は絶対リンパ球数 absolute lymphocyte count 絶対リンパ球数（absolute lymphocyte count） absolute lymphocyte count（絶対リンパ球数） と年齢基準で評価する。
• 免疫グロブリン値が正常でも特異抗体産生不全 specific antibody deficiency 特異抗体産生不全（specific antibody deficiency） specific antibody deficiency（特異抗体産生不全） はあり得るため、既往ワクチン接種への抗体応答 antibody response 抗体応答（antibody response） antibody response（抗体応答） を評価する。ワクチンへの反応不良は、後述するCVIDの診断項目でもある。
• HIV、薬剤、悪性腫瘍、蛋白喪失protein loss 蛋白喪失（protein loss）protein loss（蛋白喪失） などの二次性原因を先に除きつつ、IEIの評価は並行して進める。
• 重症T細胞欠損を疑う乳児では、診断が確定するまで生ワクチンと非照射の血液製剤 blood components 血液製剤（blood components） blood components（血液製剤） を避ける。
• 疑わしい患者は臨床免疫専門医へ紹介する。

CVIDの診断は、低ガンマグロブリン血症hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia）hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） に2つの条件を加えて組み立てる。ESIDの基準でprobableとするには、年齢平均より2SD以上のIgG低下に加えてIgAまたはIgMの少なくとも一方が2SD以上低いことを前提に、①発症が2歳超、②同種血球凝集素 isohemagglutinin 同種血球凝集素（isohemagglutinin） isohemagglutinin（同種血球凝集素） の欠如またはワクチンへの反応不良、③低ガンマグロブリン血症 hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia） hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） の既知の原因が除外されている、の3項目をすべて満たす。⁴ 2歳という下限は、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症 transient hypogammaglobulinemia of infancy 一過性低ガンマグロブリン血症（transient hypogammaglobulinemia of infancy） transient hypogammaglobulinemia of infancy（一過性低ガンマグロブリン血症） を拾わないために置かれている。

SCIDは、症状が出る前に拾える。新生児のろ紙血 dried blood spot ろ紙血（dried blood spot） dried blood spot（ろ紙血） からT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） 除去環（TREC）を定量するスクリーニングでは、米国の11プログラム・306万人の集計で、典型的SCID、leaky SCID、Omenn症候群Omenn syndrome Omenn症候群（Omenn syndrome）Omenn syndrome（Omenn症候群） が新生児58,000人に1人（95%信頼区間 1/46,000〜1/80,000）の頻度で見つかった。診断から免疫再構築 immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution） immune reconstitution（免疫再構築） までの生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は87%で、移植・酵素補充・遺伝子治療を受けた例では92%だった。⁵ 感染が起きてから診断するのでは遅い。

治療の考え方

免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） の目標は、IgGトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） 700〜800 mg/dL以上で、気管支拡張症bronchiectasis 気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症） を合併していればより高い目標を置く。² 選択的IgA欠損selective IgA deficiency 選択的IgA欠損（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損） を理由に一律には投与しない。選択的IgA欠損selective IgA deficiency 選択的IgA欠損（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損） は、4歳を超えて他のクラスが正常なまま血清IgAが7 mg/dL未満のものを指し、大半は無症候である。頻度は人種差が大きく、アラビア半島の1:143や英国の1:875に対し、日本では1:14,840〜1:18,500と著しくまれである。⁷ 慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） では抗菌・抗真菌予防を行い、選択例でインターフェロンγ interferon gamma インターフェロンγ（interferon gamma） interferon gamma（インターフェロンγ） を用い、根治的には造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） を検討する。

続発性免疫不全

薬剤開始前の感染スクリーニング、ワクチン、免疫グロブリン・リンパ球の経時追跡が重要である。原因の治療と免疫抑制強度の調整に、ワクチン接種と、ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）、B型肝炎、水痘・帯状疱疹ウイルスvaricella-zoster virus 水痘・帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus）varicella-zoster virus（水痘・帯状疱疹ウイルス） などの予防を組み合わせる。

脾摘後post-splenectomy 脾摘後（post-splenectomy）post-splenectomy（脾摘後） は莢膜細菌 Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria） Encapsulated bacteria（莢膜細菌） が主戦場になる。解剖学的・機能的無脾症functional asplenia 機能的無脾症（functional asplenia）functional asplenia（機能的無脾症） では、肺炎球菌、髄膜炎菌（MenACWYとMenB）、Hib、季節性インフルエンザのワクチンを免疫歴に応じて接種する。⁸ 加えて、発熱時の早期受診と待機的 elective 待機的（elective） elective（待機的） 抗菌薬を指導する。

まとめ

• IEIは感染だけでなく、自己免疫・炎症・リンパ増殖lymphoproliferationリンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖）・悪性腫瘍でも発症する。
• 病原体と障害免疫部位を対応させ、基本検査から機能・遺伝学的検査へ進む。
• 二次性原因を必ず検討し、ワクチンと治療は免疫不全型ごとに個別化する。