補体系

🧠 補体系complement system 補体系（complement system）complement system（補体系） は「3本の異なる引き金から始まり、同じC3を経由して同じ最終兵器に収束する」カスケードとして読む。 古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）・第二経路alternative pathway 第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路） はそれぞれ異なるきっかけで始まるが、いずれもC3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）でC3をC3a/C3bに切断する点に収束し、その先は炎症誘導・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）・膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC) 膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体） による溶解という共通のエフェクター機能 effector function エフェクター機能（effector function） effector function（エフェクター機能） に至る。自己を傷つけないための制御タンパクの存在も、この系を理解する上で欠かせない。

補体系の基礎

• 太古の軟体動物 ancient mollusks 軟体動物（ancient mollusks） ancient mollusks（軟体動物） の時代から存在する、進化的に極めて古い系。
• 30種類以上の循環性 circulating循環性（circulating） circulating（循環性）・膜結合性membrane-bound 膜結合性（membrane-bound）membrane-bound（膜結合性） タンパクからなる。
• 全身に分布する。
• 分子同士がカスケード様式 cascade-like manner カスケード様式（cascade-like manner） cascade-like manner（カスケード様式） で次々に活性化しあう。
• 主に肝臓で産生されるが、免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）・上皮細胞も産生する。

補体の命名法

最初の成分はC1、続いてC2〜C9、そしてFactor B・properdin（プロパージンproperdinプロパージン（properdin）properdin（プロパージン））と続く。切断産物cleavage product 切断産物（cleavage product）cleavage product（切断産物） は小文字で表記され（例：C3a & C3b）、通常は大きい方の酵素活性断片が「b」で表される。

⚠️ C2の断片表記は、慣用と勧告が食い違っている。 広く流通している慣用表記ではC2の「a」が大きい酵素断片（したがって古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） のC3転換酵素 C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase） C3 convertase（C3転換酵素） はC4b2a）とされる。これは活性化機構 activator mechanism 活性化機構（activator mechanism） activator mechanism（活性化機構） が分かる前の古い呼び方（C’2a）の名残で、Factor Bで小断片Ba・大断片Bbとする規則に反している。そこで国際補体学会（ICS）と欧州補体ネットワーク（ECN）の2014年勧告とその2019年改訂は、C2a＝小断片、C2b＝大断片（酵素）に揃え、古典経路classical pathway 古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路） のC3転換酵素 C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase） C3 convertase（C3転換酵素） をC4b2bと表記するよう推奨している¹。試験や教科書ではどちらの表記も出うるので、「C4b2a と C4b2b は同じものを指す」と押さえておく。

活性化の本質： 補体分子は不活性なプロ酵素proenzymeプロ酵素（proenzyme）proenzyme（プロ酵素）として存在し、活性化されると酵素活性をもつセリンプロテアーゼ serine protease セリンプロテアーゼ（serine protease） serine protease（セリンプロテアーゼ） になる。

3つの活性化経路

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span><br>抗原抗体複合体（免疫複合体）"]
  B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lectin pathway'>レクチン経路</span><br>MBL/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ficolin'>フィコリン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mannose'>マンノース</span>豊富な表面を認識"]
  C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative pathway'>第二経路</span><br>多様な病原体表面・異物表面"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C3 convertase'>C3転換酵素</span>（C3 convertase）"]
  B --> D
  C --> D
  D --> E["C3 → C3a + C3b（中心成分）"]
  E --> F["C5b〜C9：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane attack complex (MAC)'>膜侵襲複合体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium avium complex'>MAC</span>）形成 → 細胞傷害"]

古典経路

抗原抗体複合体（免疫複合体、immune complex）が表面上に形成されることで開始する。その他、ある種のレトロウイルス、LPS、グラム陰性菌、CRPCRP（C-reactive protein）、ポリアニオンpolyanion ポリアニオン（polyanion）polyanion（ポリアニオン） でも活性化されうる。IgG（特にIgG3、次いでIgG1IgG1（immunoglobulin G1）・IgG2IgG2（immunoglobulin G2））またはIgMが引き金になる。C1qr₂s₂複合体がC1qに結合したIgG/IgMによって活性化される。古典経路classical pathway 古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路） のC3転換酵素 C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase） C3 convertase（C3転換酵素） はC4b2b（またはC4b2a、上記の命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） の注参照）。

💡 C4・C3の内部チオエステル結合 internal thioester bond 内部チオエステル結合（internal thioester bond） internal thioester bond（内部チオエステル結合） は、切断されて初めて反応性をもつ。 通常は分子内に埋もれている高エネルギーのチオエステル結合 thioester bond チオエステル結合（thioester bond） thioester bond（チオエステル結合） が、タンパク分解proteolysis タンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解） 切断による構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） で露出し、初めて表面への共有結合が可能になる。この反応性チオエステルはわずか数ミリ秒しか反応性をもたずすぐに加水分解される——これにより、C3b・C4bは活性化酵素のごく近傍にしか結合できず、遠く離れた自己の構造を傷つけずに済む、という精妙な安全装置になっている。

⭐ 単量体monomer 単量体（monomer）monomer（単量体） の可溶性抗体は補体を活性化しない——「結合して初めてスイッチが入る」。 抗原に結合していない遊離の抗体は補体を活性化できない。抗原に結合した抗体だけが構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） を起こしC1q結合・補体活性化complement activation 補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） を可能にする状態になる。IgMは抗原に結合すると平面型 planar 平面型（planar） planar（平面型） から「ホチキスstapleホチキス（staple）staple（ホチキス）」型へ構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） しC1q結合部位を露出する。一方IgGは単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） では活性化できないが、表面に密集した複数のIgG分子が集合的にIgM様の多価構造を模倣し、C1q結合を可能にする。

レクチン経路

MBL（マンノースmannose マンノース（mannose）mannose（マンノース） 結合レクチン lectinレクチン（lectin） lectin（レクチン））／フィコリンficolinフィコリン（ficolin）ficolin（フィコリン）／コレクチンcollectinコレクチン（collectin）collectin（コレクチン）が細菌のマンノース mannose マンノース（mannose） mannose（マンノース） に富む表面を認識して開始する。MASP（マンノースmannose マンノース（mannose）mannose（マンノース） 結合レクチン lectin レクチン（lectin） lectin（レクチン） 随伴セリンプロテアーゼ serine proteaseセリンプロテアーゼ（serine protease） serine protease（セリンプロテアーゼ）、mannose-associated serine protease）がC1qr₂s₂複合体のC1sC1s（complement C1s）/C1rに相当する役割を担う。

💡 MASPは「1つの略号に3つの別役者」。 MASP-2が実行役（C4とC2を切る）、MASP-1がその起動役、MASP-3はレクチン経路lectin pathway レクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路） ではなく第二経路 alternative pathway第二経路（alternative pathway） alternative pathway（第二経路）につながる——3つを同じ働きの兄弟と覚えると誤る¹。MASP-2は以前は自己活性化が主と考えられていたが、MASP-1による活性化が示された。

第二経路

多様な引き金：グラム陽性・陰性菌とその分子、真菌細胞壁成分fungal cell wall components真菌細胞壁成分（fungal cell wall components）fungal cell wall components（真菌細胞壁成分）、ウイルス・ウイルス感染細胞、寄生虫、ある種の腫瘍細胞（Raji細胞、IgG/IgA/IgE複合体を伴う）、コブラ毒因子cobra venom factorコブラ毒因子（cobra venom factor）cobra venom factor（コブラ毒因子）、異種赤血球xenogenic RBC異種赤血球（xenogenic RBC）xenogenic RBC（異種赤血球）、アニオン性anionic アニオン性（anionic）anionic（アニオン性） ポリマー（デキストランdextran デキストラン（dextran）dextran（デキストラン） 硫酸）、多糖（アガロースagaroseアガロース（agarose）agarose（アガロース）・イヌリンinulinイヌリン（inulin）inulin（イヌリン））。

機構： C3の自発的加水分解 spontaneous hydrolysis 自発的加水分解（spontaneous hydrolysis） spontaneous hydrolysis（自発的加水分解） （tick-over）→Factor Bが結合→Factor Dによる切断→増幅ループamplification loop増幅ループ（amplification loop）amplification loop（増幅ループ）：C3転換酵素 C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase） C3 convertase（C3転換酵素） （第二経路alternative pathway 第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路） ではC3bBb＋properdin）が複数のC3分子を切断しさらなるC3b＋C3aを生成し続ける正のフィードバック。

💡 tick-over＝「補体は常に少しだけ空回りしている」。 天然C3の分子内チオエステル結合 thioester bond チオエステル結合（thioester bond） thioester bond（チオエステル結合） は、何の引き金がなくても自発的に加水分解されてC3b様の性質（C3(H2O)）を獲得し、これが第二経路 alternative pathway 第二経路（alternative pathway） alternative pathway（第二経路） の最初の液相C3転換酵素 C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase） C3 convertase（C3転換酵素） になる。その速度は緩衝液中で0.2〜0.4%/時、他の第二経路 alternative pathway 第二経路（alternative pathway） alternative pathway（第二経路） タンパクが共存すると1%/時と実測されている²。だから第二経路 alternative pathway 第二経路（alternative pathway） alternative pathway（第二経路） は「病原体が来てから始まる」のではなく常時わずかに回っており、制御因子regulatory factor 制御因子（regulatory factor）regulatory factor（制御因子） が効かない表面（＝自己の目印がない表面）でだけ増幅が暴走する——これが「引き金を必要としない経路」の本質であり、後述の制御因子 regulatory factor 制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子） が生死を分ける理由でもある。

⭐ 正のフィードバックは諸刃の剣。 利点：わずかな刺激でも病原体表面に大量のC3bを沈着させ、貪食を強力に促進できる。欠点：制御機構がなければC3が枯渇するまで反応が止まらず、自己細胞self cells 自己細胞（self cells）self cells（自己細胞） まで傷つけうる——これが後述の制御タンパク群が必須である理由。

補体のエフェクター機能

補体受容体

補体の制御（負の調節）

💡 補体はなぜ自己細胞 self cells 自己細胞（self cells） self cells（自己細胞） を傷つけないのか——2段構えの防御。 ①自己細胞 self cells 自己細胞（self cells） self cells（自己細胞） 膜上のプロテクチン protectin プロテクチン（protectin） protectin（プロテクチン） （CD59）・DAF・MCPといった膜結合制御タンパクがMAC形成や増幅を阻止する、②自己膜表面に豊富なシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） 含有糖タンパク自体が第二経路 alternative pathway 第二経路（alternative pathway） alternative pathway（第二経路） の活性化を抑制的に修飾する。天然自己抗体natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体） （主にIgMクラス）が自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） に結合しても補体が活性化されないのは、標的となる自己細胞 self cells 自己細胞（self cells） self cells（自己細胞） 表面に補体制御タンパクが存在するためであり、自己抗体側の性質によるものではない。

補体欠損症

⭐ 補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） 非典型溶血性尿毒症症候群hemolytic uremic syndrome, HUS溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome, HUS）hemolytic uremic syndrome, HUS（溶血性尿毒症症候群）は「制御を失った補体が血管を攻撃する」病態。 一次性aHUSは補体遺伝子変異または抗Factor H抗体、二次性aHUSは感染を契機とした第二経路 alternative pathway 第二経路（alternative pathway） alternative pathway（第二経路） の活性化による。制御されない補体活性が血管壁を損傷し、内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・炎症分子発現・血栓形成thrombus formation血栓形成（thrombus formation）thrombus formation（血栓形成）・機械的赤血球損傷を介して小血管閉塞 small-vessel occlusion 小血管閉塞（small-vessel occlusion） small-vessel occlusion（小血管閉塞） と進行性臓器不全を引き起こす。

⭐ 「制御因子regulatory factor 制御因子（regulatory factor）regulatory factor（制御因子） の破綻」は3つの代表疾患で覚える——どの階層が壊れたかで表現型が決まる。

壊れる階層	疾患	機序
膜結合制御因子 regulatory factor 制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子） （DAF＝CD55・プロテクチンprotectin プロテクチン（protectin）protectin（プロテクチン） ＝CD59）	発作性夜間ヘモグロビン尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH 発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症） （PNH）	造血幹細胞のPIG-A（X連鎖）体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） でGPIアンカー GPI anchor GPIアンカー（GPI anchor） GPI anchor（GPIアンカー） 合成が破綻し、GPIアンカーGPI anchor GPIアンカー（GPI anchor）GPI anchor（GPIアンカー） 型の補体制御タンパクが赤血球表面から失われる→補体介在性溶血 complement-mediated hemolysis補体介在性溶血（complement-mediated hemolysis） complement-mediated hemolysis（補体介在性溶血）3
液相制御因子 regulatory factor 制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子） （Factor H など）	非典型溶血性尿毒症症候群atypical hemolytic uremic syndrome 非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome）atypical hemolytic uremic syndrome（非典型溶血性尿毒症症候群） （aHUS）	補体遺伝子変異・抗Factor H抗体により内皮上での第二経路 alternative pathway 第二経路（alternative pathway） alternative pathway（第二経路） の制御が破綻→血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy, TMA血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy, TMA） thrombotic microangiopathy, TMA（血栓性微小血管症）
C3転換酵素C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素） そのものの制御	C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）	免疫グロブリン沈着を欠く（または乏しい）状態で糸球体にC3が沈着することで定義される疾患単位4

💡 補体標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） は「どの高さで止めるか」で分類する。 終末経路terminal complement pathway 終末経路（terminal complement pathway）terminal complement pathway（終末経路） のC5を止める抗体がエクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）、それを長時間作用型に改変したのがラブリズマブravulizumabラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ）（平均半減期が約4倍、8週間隔投与）。ラブリズマブravulizumab ラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ） はエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） に非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） で、突破溶血breakthrough hemolysis 突破溶血（breakthrough hemolysis）breakthrough hemolysis（突破溶血） はより少なかった（補体阻害薬complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬） 未治療例 4.0%対10.7%、エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） 安定例 0%対5.1%。エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） では承認用量でも約11〜27%が突破溶血 breakthrough hemolysis 突破溶血（breakthrough hemolysis） breakthrough hemolysis（突破溶血） を経験する）⁵。一方、より近位のC3を標的とするのがペグセタコプランpegcetacoplanペグセタコプラン（pegcetacoplan）pegcetacoplan（ペグセタコプラン）で、C5阻害では抑えられない血管外溶血 extravascular hemolysis血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血）まで抑えられる——エクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） 治療下でヘモグロビン10.5 g/dL未満のPNH患者を対象とした第3相試験で、16週時点のヘモグロビン変化量はペグセタコプラン pegcetacoplan ペグセタコプラン（pegcetacoplan） pegcetacoplan（ペグセタコプラン） が調整平均差 mean difference 平均差（mean difference） mean difference（平均差） 3.84 g/dL 優れていた⁶。C5で止めると血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） だけ、C3で止めると血管内＋血管外 extravascular血管外（extravascular） extravascular（血管外）、という高さの違いが治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） の軸になる。

まとめ

• 補体系complement system 補体系（complement system）complement system（補体系） は30種類以上のタンパクから成り、古典・レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）・第二の3経路がいずれもC3転換酵素 C3 convertase C3転換酵素（C3 convertase） C3 convertase（C3転換酵素） でC3を切断する点に収束する。
• C4・C3の反応性チオエステルはミリ秒単位 millisecond scale ミリ秒単位（millisecond scale） millisecond scale（ミリ秒単位） でしか活性をもたず、局所限定的な共有結合を保証する——「作用範囲を自分で制限する」安全装置。
• エフェクター機能effector function エフェクター機能（effector function）effector function（エフェクター機能） は炎症誘導（アナフィラトキシンanaphylatoxinアナフィラトキシン（anaphylatoxin）anaphylatoxin（アナフィラトキシン））・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）・MACによる溶解・免疫複合体除去の4本柱 four pillars (of GDMT for HFrEF)4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)） four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱）。
• C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）・Factor H/I・DAF/MCP・プロテクチンprotectin プロテクチン（protectin）protectin（プロテクチン） （CD59）が過剰な補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） から自己細胞 self cells 自己細胞（self cells） self cells（自己細胞） を守る。
• 補体欠損は欠損部位により帰結が異なる：後期成分欠損→ナイセリア易感染性、早期成分early components 早期成分（early components）early components（早期成分） 欠損→免疫複合体病 immune complex disease免疫複合体病（immune complex disease） immune complex disease（免疫複合体病）、C1インヒビターC1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター） 欠損→遺伝性血管性浮腫 hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)） hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）、制御破綻→aHUS。