自然（先天）免疫の原理

🧠 免疫応答の時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） を3段階の時計として読む：0〜4時間＝自然免疫（認識と排除）、4〜96時間＝早期誘導反応 early induced response 早期誘導反応（early induced response） early induced response（早期誘導反応） （免疫細胞immune cell 免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞） の動員と排除）、96時間以降＝獲得免疫（抗原の二次免疫器官 secondary lymphoid organ 二次免疫器官（secondary lymphoid organ） secondary lymphoid organ（二次免疫器官） への輸送・認識・増殖・排除）。 自然免疫は「遺伝子に固定された、クローン性のない受容体で、パターン（分子パターン）を認識する」系であり、獲得免疫のような体細胞遺伝子再構成 gene rearrangement 遺伝子再構成（gene rearrangement） gene rearrangement（遺伝子再構成） を経ない。

自然免疫の基本性質

• 進化的に保存され（evolutionarily conserved）、すべての多細胞生物に存在する。
• 第一線の防御。
• 受容体の遺伝暗号 genetic code 遺伝暗号（genetic code） genetic code（遺伝暗号） はゲノムに固定され、遺伝子再構成gene rearrangement 遺伝子再構成（gene rearrangement）gene rearrangement（遺伝子再構成） を経ない——受容体は非クローン性non-clonal非クローン性（non-clonal）non-clonal（非クローン性）で、同じ細胞種のすべての個体が共有する。
• 分子パターン認識molecular pattern recognition分子パターン認識（molecular pattern recognition）molecular pattern recognition（分子パターン認識）を特徴とする。
• 遺伝的欠損はきわめて稀だが、ほぼ常に致死的——それだけ生存に不可欠。

バリア：機械的・化学的・生物学的

補体系

全身に不活性型inactive form不活性型（inactive form）inactive form（不活性型）で存在するセリンプロテアーゼ serine protease セリンプロテアーゼ（serine protease） serine protease（セリンプロテアーゼ） の系で、活性化されると次々に互いを切断・活性化するカスケード様式cascade-like mannerカスケード様式（cascade-like manner）cascade-like manner（カスケード様式）で働く（詳細は03-1-the-complement-system）。

自然免疫の細胞

①単核食細胞系

常在マクロファージresident macrophage常在マクロファージ（resident macrophage）resident macrophage（常在マクロファージ）・単球・結合組織の組織球 histiocyte 組織球（histiocyte） histiocyte（組織球） を含む。

⚠️ M1/M2の二分は「単純化しすぎ」と明確に批判されている。 2014年の命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） ガイドラインは、活性化マクロファージactivated macrophage 活性化マクロファージ（activated macrophage）activated macrophage（活性化マクロファージ） がM1とM2の2型しかないという理解が分野の進歩を妨げていると述べ、①マクロファージの供給源、②活性化因子の定義、③マーカーの合意、という3原則で記述するよう求めている¹。M1/M2は連続したスペクトラムの両端を指す便宜的なラベルであり、試験ではこの表のまま問われうるが、「活性化状態」の軸であって「由来」の軸ではない点に注意する。

⚠️ 組織常在マクロファージ resident macrophage 常在マクロファージ（resident macrophage） resident macrophage（常在マクロファージ） の多くは骨髄由来ではない。 マウスの運命追跡では、肝のクッパー細胞 Kupffer cellsクッパー細胞（Kupffer cells） Kupffer cells（クッパー細胞）・脳のミクログリア microgliaミクログリア（microglia） microglia（ミクログリア）・表皮のランゲルハンス細胞 Langerhans cellsランゲルハンス細胞（Langerhans cells） Langerhans cells（ランゲルハンス細胞）・肺の肺胞マクロファージ alveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages） alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） の大半が、造血幹細胞とは別系統の卵黄嚢由来の赤芽球‐骨髄球系前駆細胞（EMP）に由来する。EMPは胎生8.5日に卵黄嚢で生じ、胎生10.5日より前に胎児肝へ移住する。赤血球・顆粒球・単球は後に造血幹細胞由来へ置き換わるのに対し、クッパー細胞Kupffer cellsクッパー細胞（Kupffer cells）Kupffer cells（クッパー細胞）・ミクログリアmicrogliaミクログリア（microglia）microglia（ミクログリア）・ランゲルハンス細胞Langerhans cells ランゲルハンス細胞（Langerhans cells）Langerhans cells（ランゲルハンス細胞） は1歳のマウスでもほとんど置き換わらない（肺胞マクロファージalveolar macrophages 肺胞マクロファージ（alveolar macrophages）alveolar macrophages（肺胞マクロファージ） は加齢とともに徐々に置き換わりうる）²。つまり組織常在マクロファージ resident macrophage 常在マクロファージ（resident macrophage） resident macrophage（常在マクロファージ） は単球から補充されるのではなく、多くは胚性由来で自己維持している。

②肥満細胞

時間経過time course 時間経過（time course）time course（時間経過） で異なる応答を示す：秒〜分単位で脱顆粒 degranulation脱顆粒（degranulation） degranulation（脱顆粒）、時間〜日単位で顆粒の再補充 replenishment再補充（replenishment） replenishment（再補充）、日〜週単位で生存・増殖。内皮細胞の接着分子 adhesion molecules 接着分子（adhesion molecules） adhesion molecules（接着分子） 発現増加・血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）・走化性chemotaxis 走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性） （chemotaxis：好中球・T細胞・マクロファージ）・細菌殺傷などを引き起こす。

③樹状細胞

⚠️ 未成熟／成熟という軸と、サブセットの軸を混同しない。 この表は同じ細胞の成熟段階を示すもので、樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） の種類の分類ではない。種類の方は2014年の統一命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） 以降、まず由来ontogeny由来（ontogeny）ontogeny（由来）で分け、次いで局在・機能・表現型で分ける方式に整理され³、現行の呼び方はcDC1・cDC2・pDCである。「骨髄系myeloid 骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） DC／リンパ系DC」という古い二分はこの枠組みではない。なお略号「mDC」はトピック01-1では骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） DC（myeloid DC）の意味で使われており、同じ略号が別の軸を指すことがある。

⭐ DCは自然免疫と獲得免疫をつなぐ架け橋。 mDCはT細胞分化（Th1・Treg・Th9・Th17・Th2・細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） への分化）を指揮する（orchestrate）。iDCは病原体侵入部位 entry site of pathogens 病原体侵入部位（entry site of pathogens） entry site of pathogens（病原体侵入部位） に、mDCは二次免疫器官 secondary lymphoid organ 二次免疫器官（secondary lymphoid organ） secondary lymphoid organ（二次免疫器官） に存在する——「どこにいるか」でその成熟段階と役割が推測できる。

④多形核好中球顆粒球

好中球の血管外遊出 extravasation 血管外遊出（extravasation） extravasation（血管外遊出） はIL-8（マクロファージ・上皮細胞・線維芽細胞・平滑筋細胞smooth muscle cells 平滑筋細胞（smooth muscle cells）smooth muscle cells（平滑筋細胞） 由来）、シアリルルイスXsialyl Lewis X シアリルルイスX（sialyl Lewis X）sialyl Lewis X（シアリルルイスX） （sialyl Lewis X）、P/Eセレクチン selectins セレクチン（selectins） selectins（セレクチン） を介する。集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） した好中球は「好中球スワームneutrophil swarm好中球スワーム（neutrophil swarm）neutrophil swarm（好中球スワーム）」を形成し、ロイコトリエンleukotriene ロイコトリエン（leukotriene）leukotriene（ロイコトリエン） B4（LTB4）がこれを促進する。

flowchart TD
  A["好中球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector function'>エフェクター機能</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravesicular killing'>細胞内殺菌</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxygen-dependent'>酸素依存</span>性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>オキシダーゼ・HClO<br>酸素非依存性経路も存在"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='degranulation'>脱顆粒</span><br>リソソーム酵素による分解"]
  A --> D["NETosis（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil extracellular trap (NET)'>好中球細胞外トラップ</span>形成）"]

⚠️ 慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD 慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） はNADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)）オキシダーゼの欠損。 活性酸素reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素） 依存性の殺菌ができなくなり、肉芽腫形成granuloma formation肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成）・皮膚感染・歯肉炎gingivitis 歯肉炎（gingivitis）gingivitis（歯肉炎） を繰り返す——「殺菌に失敗した病原体を肉芽腫に封じ込める」という代償機序が病態を作る。

NETosisの分子機構 Molecular Mechanisms 分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構） ： ミエロペルオキシダーゼmyeloperoxidase (MPO) ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase (MPO)）myeloperoxidase (MPO)（ミエロペルオキシダーゼ） と好中球エラスターゼ neutrophil elastase, NE 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE） neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ） が核内へ移行しクロマチン凝縮を起こす→PAD4がヒストンをシトルリン化 citrullination シトルリン化（citrullination） citrullination（シトルリン化） しクロマチン脱凝縮を誘導→DNADNA（deoxyribonucleic acid）が核・細胞外へ放出される。

貪食とオプソニン化

好中球・マクロファージはFc受容体 Fc receptorFc受容体（Fc receptor） Fc receptor（Fc受容体）・補体受容体complement receptor補体受容体（complement receptor）complement receptor（補体受容体）・パターン認識受容体pattern recognition receptor, PRR パターン認識受容体（pattern recognition receptor, PRR）pattern recognition receptor, PRR（パターン認識受容体） というオプソニン opsonin オプソニン（opsonin） opsonin（オプソニン） 受容体を介して貪食する。

💡 オプソニン化opsonization オプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化） ＝「抗原に目印をつけて食べやすくする」こと。 抗体（＝免疫グロブリン）はパパイン papain パパイン（papain） papain（パパイン） でFab（抗原結合部）とFc（fragment crystallisable、結晶化crystallization 結晶化（crystallization）crystallization（結晶化） 可能断片）に切断できる。抗体または補体タンパクが抗原表面に結合すると、Fc受容体Fc receptor Fc受容体（Fc receptor）Fc receptor（Fc受容体） （例：FcγRI）・補体受容体complement receptor 補体受容体（complement receptor）complement receptor（補体受容体） を介した「ジッパー機構zip mechanismジッパー機構（zip mechanism）zip mechanism（ジッパー機構）」で内部取り込みが促進され、マクロファージの呼吸バースト respiratory burst 呼吸バースト（respiratory burst） respiratory burst（呼吸バースト） も誘導される。Fc受容体Fc receptor Fc受容体（Fc receptor）Fc receptor（Fc受容体） はアポトーシス細胞 apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell） apoptotic cell（アポトーシス細胞） の除去にも関わる。

⑤自然リンパ球様細胞

この3群への分類は、産生しうるサイトカインと発生・機能を規定する転写因子に基づいて2013年に提案された統一命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） である（それ以前は同じ細胞集団に多様な名称が併存していた）⁴。10年後の総説では、局所の組織微小環境が可塑性 plasticity 可塑性（plasticity） plasticity（可塑性） と機能に及ぼす影響が明らかになり、既存の区分が再評価されている⁵。NK細胞はこのファミリーから外れた別物ではなく、ILCの細胞傷害性の系列として、ILC1・ILC2・ILC3と並べて扱う⁶——ILC1（サイトカイン産生のヘルパー型）とNK（細胞傷害型）の関係は、CD4陽性ヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） とCD8陽性細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） の関係になぞらえられる。

周産期から既にリンパ組織・バリア組織に定着し、T細胞と並んで抗微生物防御の初期対応を担う。抗原特異性antigen specificity 抗原特異性（antigen specificity）antigen specificity（抗原特異性） はもたない（not Ag-specific）が、T細胞に似たサイトカイン分泌パターンをもち、可塑性plasticity 可塑性（plasticity）plasticity（可塑性） （互いに転換しうる）が特徴。共通リンパ系前駆細胞common lymphoid progenitor 共通リンパ系前駆細胞（common lymphoid progenitor）common lymphoid progenitor（共通リンパ系前駆細胞） 由来だが、自身は新たな前駆細胞を産生しない。

NK細胞

BCR・TCRをもたない。活性化型受容体killing-activating receptor, KAR 活性化型受容体（killing-activating receptor, KAR）killing-activating receptor, KAR（活性化型受容体） と抑制型受容体 killing-inhibiting receptor, KIR 抑制型受容体（killing-inhibiting receptor, KIR） killing-inhibiting receptor, KIR（抑制型受容体） をもち、KARリガンドはストレスを受けた細胞上の分子、KIRリガンドはMHC-Iである。ウイルス感染細胞・腫瘍細胞をアポトーシス誘導 apoptosis induction アポトーシス誘導（apoptosis induction） apoptosis induction（アポトーシス誘導） により破壊する。

💡 NK細胞には「記憶」がある。 マウスのサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） 感染では、ウイルス特異的なLy49H受容体をもつNK細胞が脾臓で100倍・肝臓で1,000倍に増殖し、収縮期のあと数か月にわたって組織に残る。この自己複製する記憶NK細胞は再刺激で速やかに脱顆粒 degranulation脱顆粒（degranulation） degranulation（脱顆粒）・サイトカイン産生を行い、ナイーブ個体へ移入すると二次拡大と防御免疫 protective immunity 防御免疫（protective immunity） protective immunity（防御免疫） を示す⁷。「自然免疫に記憶はない」という断定は現在は成り立たない——訓練免疫 trained immunity 訓練免疫（trained immunity） trained immunity（訓練免疫） （後述）とこの adaptive/memory NK が2つの反例である。

パターン認識— 3つの層

①分泌型パターン認識受容体

C型レクチン lectin レクチン（lectin） lectin（レクチン） （type C lectin：C1q・MBL・サーファクタント）、ペントラキシンpentraxin ペントラキシン（pentraxin）pentraxin（ペントラキシン） （pentraxin：血清アミロイド amyloid アミロイド（amyloid） amyloid（アミロイド） P＝SAP・CRPCRP（C-reactive protein））、リポカリンlipocalinリポカリン（lipocalin）lipocalin（リポカリン）、ミンディンmindinミンディン（mindin）mindin（ミンディン）、カテリシジンcathelicidin カテリシジン（cathelicidin）cathelicidin（カテリシジン） （cathelicidin：LL-37LL-37（cathelicidin LL-37）等）、ディフェンシンdefensin ディフェンシン（defensin）defensin（ディフェンシン） （defensin：両親媒性分子 amphiphile 両親媒性分子（amphiphile） amphiphile（両親媒性分子） ＝amphiphilic moleculeで膜に孔を形成する可溶性抗菌分子）。

②膜結合型パターン認識受容体

馬蹄形horseshoe shape馬蹄形（horseshoe shape）horseshoe shape（馬蹄形）・ロイシンリッチリピートleucine-rich repeat ロイシンリッチリピート（leucine-rich repeat）leucine-rich repeat（ロイシンリッチリピート） 構造をもつ高度に保存されたToll様受容体 Toll-like receptor Toll様受容体（Toll-like receptor） Toll-like receptor（Toll様受容体） （TLR：Toll-like receptor）が代表。細胞表面型・細胞内小胞型の両方が存在し、病原体関連分子パターンpathogen-associated molecular pattern, PAMP 病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）pathogen-associated molecular pattern, PAMP（病原体関連分子パターン） を認識する。

⚠️ PRRシグナルの帰結は「危険信号red flags危険信号（red flags）red flags（危険信号）」の発信。 PRR活性化はDCのMHC発現増強・共刺激分子costimulatory molecule 共刺激分子（costimulatory molecule）costimulatory molecule（共刺激分子） （co-stimulatory molecule、例：B7）発現増強を誘導し、獲得免疫の起動スイッチになる。

③細胞質内パターン認識

PAMPまたは組織損傷 tissue injury 組織損傷（tissue injury） tissue injury（組織損傷） を示す分子シグナルであるDAMP（damage-associated molecular pattern）を感知すると、インフラマソームinflammasome インフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム） （inflammasome：NLR＋ASC＋プロカスパーゼ1 caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1） caspase-1（カスパーゼ1） からなる細胞質内多タンパク複合体）が活性化し、pro-IL-1β・pro-IL-18・pro-IL-33を成熟型へ切断する。チオレドキシン相互作用タンパクthioredoxin-interacting protein チオレドキシン相互作用タンパク（thioredoxin-interacting protein）thioredoxin-interacting protein（チオレドキシン相互作用タンパク） や尿酸一ナトリウム結晶 monosodium urate, MSU 尿酸一ナトリウム結晶（monosodium urate, MSU） monosodium urate, MSU（尿酸一ナトリウム結晶） などがこの経路を刺激し、自己炎症性疾患autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） に関与する。

自然免疫と獲得免疫の橋渡し細胞

高頻度Q&A

⭐ 組織像での好中球浸潤 neutrophil infiltration 好中球浸潤（neutrophil infiltration） neutrophil infiltration（好中球浸潤） ＝新鮮 fresh 新鮮（fresh） fresh（新鮮） な急性感染、リンパ球浸潤lymphocytic infiltration リンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤） ＝少なくとも1週間持続した感染。 好中球はより古い時間軸、リンパ球はより新しい（獲得免疫が立ち上がった後の）時間軸を反映する組織学的サイン Sign サイン（Sign） Sign（サイン） になる。

• 自然免疫に記憶はあるか？ →「訓練免疫trained immunity訓練免疫（trained immunity）trained immunity（訓練免疫）」として存在し、主にエピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） な変化に基づく（獲得免疫の記憶T/B細胞とは異なる機序）。訓練免疫trained immunity 訓練免疫（trained immunity）trained immunity（訓練免疫） はエピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） と代謝の両方のリプログラミング reprogrammingリプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング）で成立する「事実上の自然免疫記憶」と定義されている⁸。抗原特異的antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的） な記憶をもつNK細胞という別型の反例もある（上記）⁷。
• 常在細菌叢microbiota 常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢） がなぜ脅威 tumor cells 脅威（tumor cells） tumor cells（脅威） と認識されないか？ →腸管上皮細胞 enterocyte 腸管上皮細胞（enterocyte） enterocyte（腸管上皮細胞） では外側・内側の粘液層 mucus layer 粘液層（mucus layer） mucus layer（粘液層） に守られ、TLRは基底側面 basolateral surface 基底側面（basolateral surface） basolateral surface（基底側面） または細胞内小胞にのみ存在するため、管腔側の細菌には反応しにくい。
• 好中球の血管外遊出 extravasation 血管外遊出（extravasation） extravasation（血管外遊出） を促す因子は？ →基底膜を分解する酵素（コラゲナーゼcollagenase コラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ） 等）、分葉核lobated nucleus 分葉核（lobated nucleus）lobated nucleus（分葉核） による変形能 deformability変形能（deformability） deformability（変形能）。
• 貪食できないほど大きな粒子に対しては？ →フラストレート型貪食frustrated phagocytosisフラストレート型貪食（frustrated phagocytosis）frustrated phagocytosis（フラストレート型貪食）：リソソーム内容物を細胞外に放出する。
• 感染部位に遊走した好中球の運命は？ →膿を形成する（死んだ好中球・死んだ組織細胞・生死問わない細菌の混合物——膿自体が感染性をもちうる）。
• 自然免疫に特徴的なサイトカインは？ →TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）、IL-1、ケモカインchemokine ケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン） （IL-8等）、インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）。
• 肥満細胞と好塩基球 basophil 好塩基球（basophil） basophil（好塩基球） の違いは？ →好塩基球 basophil 好塩基球（basophil） basophil（好塩基球） は骨髄で成熟してから循環に入る（白血球の1%未満）のに対し、肥満細胞は未成熟なまま組織に到達しそこで成熟する。
• 好中球と単球/マクロファージの違いは？ →好中球は寿命1〜2日で速い貪食・呼吸バーストrespiratory burst呼吸バースト（respiratory burst）respiratory burst（呼吸バースト）・NET形成、単球/マクロファージは寿命が週〜年単位で貪食は遅く、iNOS産生・サイトカイン産生が顕著。
• ケモカインchemokine ケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン） が産生後すぐに拡散しないのはなぜか？ →細胞外基質 extracellular matrix 細胞外基質（extracellular matrix） extracellular matrix（細胞外基質） のヘパラン硫酸プロテオグリカン heparan sulfate proteoglycan ヘパラン硫酸プロテオグリカン（heparan sulfate proteoglycan） heparan sulfate proteoglycan（ヘパラン硫酸プロテオグリカン） に結合し局所にとどまるため。
• DCはどこに存在するか？ →病原体侵入部位 entry site of pathogens 病原体侵入部位（entry site of pathogens） entry site of pathogens（病原体侵入部位） と二次免疫器官 secondary lymphoid organ二次免疫器官（secondary lymphoid organ） secondary lymphoid organ（二次免疫器官）。
• 自然免疫細胞は骨髄系 myeloid骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系）・リンパ系のどちらが優勢か？ →NK細胞を除き骨髄系 myeloid 骨髄系（myeloid） myeloid（骨髄系） が優勢。
• 自然免疫にも制御性/抑制性細胞は存在するか？ →M2マクロファージ、未成熟DC（iDC）、骨髄由来抑制細胞myeloid-derived suppressor cell (MDSC) 骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell (MDSC)）myeloid-derived suppressor cell (MDSC)（骨髄由来抑制細胞） （MDSC：myeloid-derived suppressor cells、病的造血の偏りにより生じる）。
• 細菌にも自然免疫はあるか？ →CRISPR-Cas9系がバクテリオファージ bacteriophage バクテリオファージ（bacteriophage） bacteriophage（バクテリオファージ） に対する細菌の防御機構として機能する。ただし厳密には、CRISPR-Cas系は「自然免疫」より「獲得免疫」に近い——細菌はファージ攻撃後にファージゲノム由来の配列を新しいスペーサー spacer スペーサー（spacer） spacer（スペーサー） として自分のCRISPR領域に組み込み、耐性の特異性はスペーサー spacer スペーサー（spacer） spacer（スペーサー） とファージ配列の相同性で決まる（＝経験に基づく特異的で継承される記憶）⁹。細菌側の「自然免疫」に相当するのは制限修飾系 extrapyramidal system 修飾系（extrapyramidal system） extrapyramidal system（修飾系） の方である。

まとめ

• 免疫応答は自然免疫（0〜4h）→早期誘導反応 early induced response 早期誘導反応（early induced response） early induced response（早期誘導反応） （4〜96h）→獲得免疫（>96h）という時間軸で進行する。
• 自然免疫は非クローン性 non-clonal非クローン性（non-clonal） non-clonal（非クローン性）・胚細胞系列コードgermline-encoded 胚細胞系列コード（germline-encoded）germline-encoded（胚細胞系列コード） の受容体でパターンを認識し、機械的・化学的・生物学的バリアと補体系 complement system 補体系（complement system） complement system（補体系） がこれを支える。
• 細胞側の主役はMPS（M1/M2マクロファージ）・肥満細胞・DC（iDC/mDC）・PMN（好中球、NETosis・CGD）・ILC（Type I-III）・NK細胞。
• パターン認識pattern recognition パターン認識（pattern recognition）pattern recognition（パターン認識） は分泌型（レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）・ペントラキシンpentraxinペントラキシン（pentraxin）pentraxin（ペントラキシン）・ディフェンシンdefensin ディフェンシン（defensin）defensin（ディフェンシン） 等）・膜結合型membrane-bound膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型）・細胞質型（インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム））の3層構造。
• B1/MZ B細胞・iNKT細胞・MAIT細胞は自然免疫と獲得免疫の境界に位置する橋渡し役。
• 訓練免疫trained immunity 訓練免疫（trained immunity）trained immunity（訓練免疫） （エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック））は獲得免疫の記憶とは異なる、自然免疫なりの「記憶」様現象。