Majeed症候群

🧠 全体像：Majeed症候群は、DIRA（IL-1受容体拮抗蛋白欠損症deficiency of the interleukin-1 receptor antagonistIL-1受容体拮抗蛋白欠損症（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist）deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist（IL-1受容体拮抗蛋白欠損症））と同じ「単一遺伝子変異single-gene mutation 単一遺伝子変異（single-gene mutation）single-gene mutation（単一遺伝子変異） が起こす慢性反復性多発性骨髄炎 multifocal osteomyelitis 多発性骨髄炎（multifocal osteomyelitis） multifocal osteomyelitis（多発性骨髄炎） （CRMO）」でありながら、壊れている部品がまったく違う病気である。DIRAはIL-1シグナルの受け皿（受容体拮抗蛋白）そのものが欠けるのに対し、Majeed症候群の原因であるLPIN2は本来「脂質代謝lipid metabolism 脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝） の酵素」であり、IL-1とは一見無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に見える。ところがLPIN2を欠くと細胞内コレステロールが低下し、それが引き金となってNLRP3インフラマソーム NLRP3 inflammasome NLRP3インフラマソーム（NLRP3 inflammasome） NLRP3 inflammasome（NLRP3インフラマソーム） が暴走し、結局は同じIL-1β過剰産生という帰結に至る。遠回りの経路をたどって同じ炎症のスイッチに行き着くという構図が、Majeed症候群をDIRAと並べて学ぶ意味であり、そのままIL-1遮断薬が劇的に効く理由の説明にもなる。

三徴と、実際の頻度のずれ

Majeed症候群は「①慢性反復性多発性骨髄炎 multifocal osteomyelitis 多発性骨髄炎（multifocal osteomyelitis） multifocal osteomyelitis（多発性骨髄炎） （CRMO/CNO所見）、②先天性赤血球異形成性貧血、③好中球性皮膚症 neutrophilic dermatosis 好中球性皮膚症（neutrophilic dermatosis） neutrophilic dermatosis（好中球性皮膚症） （Sweet症候群Sweet syndrome Sweet症候群（Sweet syndrome）Sweet syndrome（Sweet症候群） 様）」の三徴として最初に記載されたが、⚠️ 三徴すべてが揃う例は全体の10%未満にとどまる。文献上で遺伝学的に確定した24例中、①と②の両方を満たすのは91%だが、③の好中球性皮膚症 neutrophilic dermatosis 好中球性皮膚症（neutrophilic dermatosis） neutrophilic dermatosis（好中球性皮膚症） は8%（2例、いずれもSweet症候群Sweet syndromeSweet症候群（Sweet syndrome）Sweet syndrome（Sweet症候群））にしか出ない¹。「三徴」という言葉から③を必須と誤解すると、多くの症例を見落とす。

発症年齢の中央値は生後12か月（平均20.4か月）で、乳幼児期発症が典型である¹。

遺伝子と病態

常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の遺伝形式をとり、染色体18p上の*LPIN2*の両アレル機能喪失型変異 loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異）が原因である。非血縁の2家系のホモ接合性 homozygous ホモ接合性（homozygous） homozygous（ホモ接合性） マッピングにより最初に同定され²、現在までに9種類の変異が報告されている¹。

flowchart TD
    A["*LPIN2*の両アレル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss-of-function mutation'>機能喪失型変異</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体劣性</span>）"] --> B["LIPIN2（ホスファチジン酸ホスファターゼ）の<br>酵素活性が失われる"]
    B --> C["マクロファージの細胞内コレステロール低下"]
    C --> D["P2X7受容体の機能異常"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NLRP3 inflammasome'>NLRP3インフラマソーム</span>の活性化"]
    E --> F["IL-1βの過剰産生"]
    F --> G["炎症性M2様マクロファージへの分極と<br>破骨細胞形成の促進"]
    G --> H["無菌性の慢性反復性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multifocal osteomyelitis'>多発性骨髄炎</span>"]

💡 LIPIN2は「脂質代謝lipid metabolism 脂質代謝（lipid metabolism）lipid metabolism（脂質代謝） の酵素」であって、IL-1経路の部品ではない。 それでもIL-1β過剰産生に至るのは、LIPIN2欠損によるマクロファージ内コレステロール低下がP2X7受容体の異常な感作を介してNLRP3インフラマソーム NLRP3 inflammasome NLRP3インフラマソーム（NLRP3 inflammasome） NLRP3 inflammasome（NLRP3インフラマソーム） を活性化するためである¹。この機序により、Majeed症候群はNLRP3インフラマソパチーの一種として位置づけられる。単一症例の詳細な検討では、Majeed症候群由来の単球・M2様マクロファージが、同じくNLRP3インフラマソパチーであるNOMIDの細胞とは異なり、破骨細胞形成を促すケモカイン chemokine ケモカイン（chemokine） chemokine（ケモカイン） 産生の亢進を示した——骨だけが標的になる理由は、IL-1β産生そのものよりもこのマクロファージ分極の違いにあると考えられている¹。

臨床像

• 骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）：下肢優位の長管骨 long bone 長管骨（long bone） long bone（長管骨） に病変が多い。⚠️ 通常のCRMOで多い下顎・鎖骨clavicle鎖骨（clavicle）clavicle（鎖骨）・胸骨前面・脊椎・骨盤の病変はMajeed症候群では報告されていない（ただし全身MRI whole-body MRI 全身MRI（whole-body MRI） whole-body MRI（全身MRI） を施行した例は少数にとどまる）¹。
• 血液：先天性赤血球異形成性貧血（低色素性hypochromia低色素性（hypochromia）hypochromia（低色素性）・小球性microcytosis小球性（microcytosis）microcytosis（小球性））。重症度の幅が大きく、約4分の1で赤血球輸血 red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion） red blood cell transfusion（赤血球輸血） を要する¹。
• 皮膚：好中球性皮膚症 neutrophilic dermatosis 好中球性皮膚症（neutrophilic dermatosis） neutrophilic dermatosis（好中球性皮膚症） （Sweet症候群Sweet syndrome Sweet症候群（Sweet syndrome）Sweet syndrome（Sweet症候群） 様）を伴うことがあるが、頻度は8%にとどまり必発ではない¹。
• 全身：反復性の発熱（約半数）、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）・体重増加不良、肝脾腫（約3割）を伴いうる¹。

⭐ 発熱を伴う反復性の炎症という側面から、周期性発熱症候群periodic fever syndrome 周期性発熱症候群（periodic fever syndrome）periodic fever syndrome（周期性発熱症候群） の鑑別に挙がることがある。 骨生検bone biopsy 骨生検（bone biopsy）bone biopsy（骨生検） は施行された7例中6例が培養陰性の骨髄炎、1例が骨壊死 osteonecrosis 骨壊死（osteonecrosis） osteonecrosis（骨壊死） であった¹。

診断・分類上の位置づけ

確定診断はLPIN2の両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） の同定による。⭐ 小児の慢性非細菌性骨髄炎 chronic nonbacterial osteomyelitis 慢性非細菌性骨髄炎（chronic nonbacterial osteomyelitis） chronic nonbacterial osteomyelitis（慢性非細菌性骨髄炎） （CNO）に対するEULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）/ACR分類基準は、Majeed症候群を除外基準 exclusion criterion 除外基準（exclusion criterion） exclusion criterion（除外基準） の対象として名指ししている。 同基準は「相互排他的mutually exclusive 相互排他的（mutually exclusive）mutually exclusive（相互排他的） な鑑別疾患の確定的証拠」を除外基準 exclusion criterion 除外基準（exclusion criterion） exclusion criterion（除外基準） の一つに置き、その鑑別疾患の例示としてMajeed症候群やIL-1受容体拮抗蛋白欠損症deficiency of the interleukin-1 receptor antagonistIL-1受容体拮抗蛋白欠損症（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist）deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist（IL-1受容体拮抗蛋白欠損症）などの単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） 骨疾患を挙げている³。⚠️ つまりMajeed症候群は「CRMOに含まれる」のではなく「CRMOという臨床像を示すが分類上は除外される単一遺伝子疾患 monogenic disease単一遺伝子疾患（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子疾患）」という位置づけである。 遺伝学的に確定すれば、CNOという除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） 的なラベルからは外れる。

治療

非ステロイド性抗炎症薬non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) 非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)）non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)（非ステロイド性抗炎症薬） は症状を部分的にしか制御できず、副腎皮質ステロイドも骨病変 bone lesions骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変）・貧血を完全には抑えられない⁴。

⚠️ TNFTNF（tumour necrosis factor）阻害薬は無効であった症例が報告されている。 血族結婚家系の兄弟2例では、TNF阻害薬エタネルセプト etanercept エタネルセプト（etanercept） etanercept（エタネルセプト） の投与中も炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） （IL-1β・IL-6・IL-8・TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha））に変化がなく、臨床的にも改善しなかった⁴。

⭐ IL-1経路を遮断する治療は劇的に効く。 文献上でIL-1受容体またはIL-1βを遮断する治療（アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）・カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ））を受けた10例は全例で炎症性骨病変 bone lesions骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変）・全身性炎症Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症） の速やかな改善が報告されている¹。上記の兄弟例でも、アナキンラanakinra アナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ） およびカナキヌマブ canakinumab カナキヌマブ（canakinumab） canakinumab（カナキヌマブ） への切り替え後に赤沈 erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR） erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈） が正常化し、MRIMRI（magnetic resonance imaging）での骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） がほぼ完全に消退した⁴。この治療反応の違い（TNF遮断は無効、IL-1遮断は著効）は、Majeed症候群がIL-1β依存性の自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） であることを裏づける臨床的な証拠になっている⁴。⚠️ 貧血への効果は骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） ほど明確ではない。 先天性赤血球異形成に慢性炎症による二次的な貧血が重なっている可能性があり、IL-1遮断でどこまで改善するかは十分に検証されていない¹。

現時点で承認された治療薬は無く、治療は経験的に行われている¹。

まとめ

• Majeed症候群はLPIN2の両アレル機能喪失型変異 loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異） による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） で、文献上の確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） は10家系24例のみと極めて稀である。
• 「三徴」がすべて揃う例は10%未満にとどまり、好中球性皮膚症neutrophilic dermatosis 好中球性皮膚症（neutrophilic dermatosis）neutrophilic dermatosis（好中球性皮膚症） は8%にしか出ない。91%はCRMO所見と先天性赤血球異形成性貧血の組み合わせで発症する。
• LPIN2欠損はマクロファージの細胞内コレステロールを低下させ、P2X7受容体の異常を介してNLRP3インフラマソーム NLRP3 inflammasome NLRP3インフラマソーム（NLRP3 inflammasome） NLRP3 inflammasome（NLRP3インフラマソーム） を活性化し、IL-1β過剰産生に至る。
• EULAR/ACR小児CNO分類基準は、Majeed症候群を「除外すべき単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） 骨疾患」として名指ししている——CRMOに含まれるのではなく、分類上は除外される位置づけである。
• TNF阻害薬は無効であった一方、アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）・カナキヌマブcanakinumab カナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ） によるIL-1遮断は報告例全例で骨病変 bone lesions骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変）・全身性炎症Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症） を劇的に改善させた。貧血への効果は骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） ほど明確ではない。