インターフェロンシグネチャ

🧠 全体像：インターフェロンシグネチャ interferon signature インターフェロンシグネチャ（interferon signature） interferon signature（インターフェロンシグネチャ） は、I型インターフェロンtype I interferon I型インターフェロン（type I interferon）type I interferon（I型インターフェロン） そのものではなく、その下流で誘導される遺伝子群の発現量を測る検査である。少数のインターフェロン刺激遺伝子 interferon-stimulated gene (ISG) インターフェロン刺激遺伝子（interferon-stimulated gene (ISG)） interferon-stimulated gene (ISG)（インターフェロン刺激遺伝子） （ISG）の発現をRT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction）で定量し、1つのスコアにまとめる¹。⭐ 陽性が意味するのは「I型インターフェロン経路type I interferon pathway I型インターフェロン経路（type I interferon pathway）type I interferon pathway（I型インターフェロン経路） が活性化している」という一点であって、原因は問わない。 Aicardi-Goutières症候群Aicardi-Goutières syndromeAicardi-Goutières症候群（Aicardi-Goutières syndrome）Aicardi-Goutières syndrome（Aicardi-Goutières症候群）のような単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） I型インターフェロン症 type I interferonopathy I型インターフェロン症（type I interferonopathy） type I interferonopathy（I型インターフェロン症） でほぼ全例が陽性になる一方、全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）や皮膚筋炎dermatomyositis, DM皮膚筋炎（dermatomyositis, DM）dermatomyositis, DM（皮膚筋炎）でも陽性になりうる¹。使いどころは「I型インターフェロン症type I interferonopathy I型インターフェロン症（type I interferonopathy）type I interferonopathy（I型インターフェロン症） を疑う」ときの一次スクリーニングと、TNFTNF（tumour necrosis factor）α/IL-1β駆動性の炎症（若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）など）との切り分けにある。

何を測っているか

血液からRNARNA（ribonucleic acid）を抽出し、標準化された方法ではIFI27・IFI44L・IFIT1・ISG15・RSAD2・SIGLEC1という6つのISGの発現を、参照遺伝子（TBP・HPRT1）で正規化したうえでRT-PCRにより定量する。各遺伝子The genes 各遺伝子（The genes）The genes（各遺伝子） のスコアの幾何平均をとったものが「インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） スコア」である¹。I型インターフェロン受容体type I interferon receptor I型インターフェロン受容体（type I interferon receptor）type I interferon receptor（I型インターフェロン受容体） （IFNAR）の下流でこれらの遺伝子がJAKJAK（Janus kinase）-STAT経路を介して転写誘導 transcriptional induction 転写誘導（transcriptional induction） transcriptional induction（転写誘導） されるため、血中のI型インターフェロン type I interferon I型インターフェロン（type I interferon） type I interferon（I型インターフェロン） 活性を間接的に映す読み出しとして使われる。

基準値と単位

スコアは単位を持たない相対値で、健常者集団の平均を基準に較正 calibration 較正（calibration） calibration（較正） する。標準化法では健常者40名の平均+2標準偏差 standard deviation 標準偏差（standard deviation） standard deviation（標準偏差） にあたる0.66をカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） とする¹。

⚠️ カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） は測定するISGの組み合わせと較正 calibration 較正（calibration） calibration（較正） 方法に強く依存する。 別のパネル（IFN5・IFN21スコアなど）を使う検査室では、同じ「インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） スコア」という名称でも数値の意味が異なる。報告している検査室自身のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） と照合する。

高値の意味 / 低値の意味

いずれも同一の標準化法での値である¹。⭐ 若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA 若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎） はほぼ全例が陰性、周期性発熱症候群periodic fever syndrome 周期性発熱症候群（periodic fever syndrome）periodic fever syndrome（周期性発熱症候群） も大半が陰性である点が実務上いちばん使える。 「炎症があるのにインターフェロンシグネチャ interferon signature インターフェロンシグネチャ（interferon signature） interferon signature（インターフェロンシグネチャ） が陰性」ならTNFα/IL-1β駆動性の機序を、「陽性」ならI型インターフェロン type I interferon I型インターフェロン（type I interferon） type I interferon（I型インターフェロン） 駆動性の機序を疑う、という治療標的を絞り込む鑑別に使える。ただし周期性発熱症候群 periodic fever syndrome 周期性発熱症候群（periodic fever syndrome） periodic fever syndrome（周期性発熱症候群） では一部の症例で軽度の陽性がみられるため、この二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） は絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） ではない¹。

低値（カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） 未満）は、I型インターフェロン経路type I interferon pathway I型インターフェロン経路（type I interferon pathway）type I interferon pathway（I型インターフェロン経路） の病的な持続活性化を積極的に示唆する所見が無いことを意味する。ただし後述のとおり、単一時点の陰性が単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） の原因を完全に除外するわけではない。

⚠️ 測定上の注意

• この検査が陽性になる原因は単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） I型インターフェロン症 type I interferonopathy I型インターフェロン症（type I interferonopathy） type I interferonopathy（I型インターフェロン症） に限らない。 全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE 全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス） や皮膚筋炎 dermatomyositis, DM 皮膚筋炎（dermatomyositis, DM） dermatomyositis, DM（皮膚筋炎） のような多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） の自己免疫疾患でも高頻度に陽性となるため¹、陽性であることは病因を1つに決めない。臨床像・家族歴・遺伝学的検査と併せて解釈する。
• 急性ウイルス感染中はI型インターフェロン経路 type I interferon pathway I型インターフェロン経路（type I interferon pathway） type I interferon pathway（I型インターフェロン経路） そのものが生理的に活性化する。 インターフェロンシグネチャinterferon signature インターフェロンシグネチャ（interferon signature）interferon signature（インターフェロンシグネチャ） は経路の下流を読む検査である以上、原因を問わず経路が動いていれば陽性に出うる。採血のタイミングで活動性感染 active infection 活動性感染（active infection） active infection（活動性感染） や直近のワクチン接種が無いかを確認する。
• パネル・カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） が検査室ごとに異なるため、施設をまたいだ数値の単純比較はできない¹。
• 陽性は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） を特定しない。単一遺伝子性monogenic 単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性） I型インターフェロン症 type I interferonopathy I型インターフェロン症（type I interferonopathy） type I interferonopathy（I型インターフェロン症） を確定するには、AGSであれば原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の遺伝学的検査が要る。

経時変化とモニタリング

インターフェロンシグネチャinterferon signature インターフェロンシグネチャ（interferon signature）interferon signature（インターフェロンシグネチャ） は単回の診断だけでなく、治療反応の経過観察にも使われる。AGSに対するJAK阻害薬（バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ））の非盲検 open-label 非盲検（open-label） open-label（非盲検） 拡大アクセスプログラム expanded access program 拡大アクセスプログラム（expanded access program） expanded access program（拡大アクセスプログラム） では、投与後にインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） 応答遺伝子の発現スコアが低下した³。スコアの低下は、JAK-STAT経路の遮断が実際に効いているかを示す薬力学的pharmacodynamic 薬力学的（pharmacodynamic）pharmacodynamic（薬力学的） マーカーとして働く。逆に治療下でもスコアが下がらなければ、投与量や経路遮断が不十分である可能性を考える。

まとめ

• インターフェロンシグネチャinterferon signature インターフェロンシグネチャ（interferon signature）interferon signature（インターフェロンシグネチャ） は、I型インターフェロンtype I interferon I型インターフェロン（type I interferon）type I interferon（I型インターフェロン） 自体ではなくその下流のISG発現をRT-PCRで定量した相対スコアである。
• 標準化法のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は0.66（健常者平均+2SD）で、単一遺伝子性monogenic 単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性） I型インターフェロン症 type I interferonopathyI型インターフェロン症（type I interferonopathy） type I interferonopathy（I型インターフェロン症）・若年性Juvenile-onset 若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性） SLEでほぼ全例が陽性、若年性Juvenile-onset 若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性） 皮膚筋炎 dermatomyositis, DM 皮膚筋炎（dermatomyositis, DM） dermatomyositis, DM（皮膚筋炎） で6割、TNFα/IL-1β駆動性の若年性特発性関節炎 juvenile idiopathic arthritis, JIA 若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA） juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎） では0%と、疾患群disease group 疾患群（disease group）disease group（疾患群） で陽性率が大きく異なる。
• 陽性は経路活性化を示すだけで病因を1つに決めない。活動性ウイルス感染でも生理的に陽性化しうる。
• パネル・カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） は検査室ごとに異なり、単純な数値の施設間比較はできない。
• JAK阻害薬などI型インターフェロン経路 type I interferon pathway I型インターフェロン経路（type I interferon pathway） type I interferon pathway（I型インターフェロン経路） を狙う治療では、スコアの低下を薬力学的 pharmacodynamic 薬力学的（pharmacodynamic） pharmacodynamic（薬力学的） な反応マーカーとして追える。