ウイルスに対する宿主防御機構

🧠 宿主の抗ウイルス防御は「物理的バリア→自然免疫（速い・非特異的）→獲得免疫（遅い・特異的だが記憶が残る）」という時間軸の3層構造である。 自然免疫の主役はインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） （近隣細胞への警報）とNK細胞（MHC1低下を感知して殺す）、獲得免疫の主役はCD8陽性細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） （感染細胞を直接殺す）とB細胞由来抗体（ウイルスを中和・標識する）。ワクチンが効くのは、この最後の「記憶」を初回感染 primary exposure 初回感染（primary exposure） primary exposure（初回感染） なしに作らせる仕組みだからである。

1. 自然のバリア

皮膚は感染に対する最良のバリアだが、口・眼・鼻・肛門などの開口部や創傷は侵入経路になりうる。各開口部には固有の基本的防御がある。

2. 自然免疫応答——即時性

ウイルスが自然のバリア natural barriers 自然のバリア（natural barriers） natural barriers（自然のバリア） を突破すると、抗原非特異的な自然免疫系が活性化する。

インターフェロン

• 隣接する細胞への警報シグナルとして働くシグナルタンパク質。

• ウイルス感染細胞から放出されたIFNは、近隣の健常細胞のIFN受容体に結合し、2つの過程を誘導する。

  • 抗ウイルスタンパク質の産生——ウイルス複製 viral replication ウイルス複製（viral replication） viral replication（ウイルス複製） を阻止する
  • 近隣細胞でのMHCクラスI（major histocompatibility complex class I、主要組織適合性複合体クラスI）発現の増加

  → インフルエンザ様症状を誘発する

💡 「抗ウイルスタンパク質」の正体はインターフェロン誘導遺伝子 interferon-stimulated gene, ISG インターフェロン誘導遺伝子（interferon-stimulated gene, ISG） interferon-stimulated gene, ISG（インターフェロン誘導遺伝子） （ISG）の産物である。 IFNが受容体に結合するとシグナル伝達カスケードが走り、数百のISGが一斉に転写される——ヒトゲノムの遺伝子のおよそ10%がインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） による制御を受けうる¹。個々のISG産物が単独または協調して、ウイルスの侵入・脱殻uncoating脱殻（uncoating）uncoating（脱殻）・複製・翻訳・出芽のそれぞれを妨げ、同時に抗増殖作用 antiproliferative effect 抗増殖作用（antiproliferative effect） antiproliferative effect（抗増殖作用） と獲得免疫の賦活 activation 賦活（activation） activation（賦活） をもたらす¹。「IFNが直接ウイルスを殺す」のではなく、「IFNが数百の遺伝子のスイッチを入れて細胞を抗ウイルス状態にする」というのが正確な描像。

⚠️ I型インターフェロンtype I interferon I型インターフェロン（type I interferon）type I interferon（I型インターフェロン） は「多いほど良い」サイトカインではない。 インフルエンザのような急性ウイルス感染ではI型IFN自体が免疫病理を起こしうるし、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスlymphocytic choriomeningitis virus, LCMV リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV）lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス） のような慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） では逆に免疫抑制をもたらす²。細菌感染でも、早期の低濃度は細胞性免疫の立ち上げに必要だが、高濃度になるとB細胞応答を阻害しマクロファージのIFN-γ応答性を下げる²。

ナチュラルキラー細胞

• ウイルスは細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） による破壊を逃れるため、感染細胞表面のMHCクラスI発現を低下させる。
• → このMHCクラスIの低下がNK細胞による殺傷を活性化する。

💡 MHCクラスIの発現量は「諸刃の剣」。 発現が保たれていればCD8陽性T細胞 CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） に狙われ、発現を下げればNK細胞に狙われる——ウイルスにとってどちらに転んでも不利になるよう、宿主側は二重に網を張っている。

抗原提示細胞

• マクロファージ：貪食によりウイルス粒子 virion ウイルス粒子（virion） virion（ウイルス粒子） を破壊する（ウイルスを取り込み、ファゴソームとリソソームを融合させる）。その後、ウイルス抗原を細胞表面に提示する。
• 樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）：ウイルス抗原をT細胞に提示し、自然免疫と獲得免疫をつなぐ役割を担う。

3. 獲得免疫応答——後発性・長期持続性

抗原特異的antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的） な免疫応答は最後に活性化される。

Tリンパ球

• CD8陽性細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）：ウイルス感染細胞を直接殺傷する
• CD4陽性ヘルパーT細胞 helper T cellヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞）：B細胞を活性化する
• メモリーT細胞memory T cellsメモリーT細胞（memory T cells）memory T cells（メモリーT細胞）も産生される

Bリンパ球

• 活性化後、形質細胞となり、ウイルスに対する抗体を産生する

• メモリーB細胞memory B cellメモリーB細胞（memory B cell）memory B cell（メモリーB細胞）へと分化する

  → メモNotes メモ（Notes）Notes（メモ） リー細胞が、初回のウイルス曝露またはワクチン接種による抗原曝露の後の防御免疫protective immunity防御免疫（protective immunity）protective immunity（防御免疫）を担う

液性免疫応答

抗体の効果は4つに整理できる。

1. 中和：抗体がビリオン virion ビリオン（virion） virion（ビリオン） を中和し、細胞への感染を防ぐ
2. オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）：抗体がウイルスに結合し、マクロファージに認識・貪食されやすくする
3. 補体系complement system 補体系（complement system）complement system（補体系） の活性化：膜侵襲複合体membrane attack complex (MAC)膜侵襲複合体（membrane attack complex (MAC)）membrane attack complex (MAC)（膜侵襲複合体）が感染細胞を破壊する——補体依存性細胞傷害complement dependent cytotoxicity, CDC補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity, CDC）complement dependent cytotoxicity, CDC（補体依存性細胞傷害）
4. NK細胞の認識補助：抗体がウイルス感染細胞に結合し、NK細胞がそれを認識するのを助ける——抗体依存性細胞傷害antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)）antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)（抗体依存性細胞傷害）

flowchart TD
    A["ウイルス侵入"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natural barriers'>自然のバリア</span><br>皮膚・粘膜・気道・GI-tract"]
    B --> C["自然免疫<br>IFN・NK細胞・マクロファージ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dendritic cell'>樹状細胞</span>"]
    C --> D["獲得免疫<br>CD8+ T細胞・CD4+ T細胞・B細胞→抗体"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='memory T cells'>メモリーT細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='memory B cell'>メモリーB細胞</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='protective immunity'>防御免疫</span>（ワクチンの原理）"]

免疫グロブリンの種類

抗体反応の動態

• 初回感染primary exposure初回感染（primary exposure）primary exposure（初回感染）：まずIgM反応が先行する
• 再感染reinfection再感染（reinfection）reinfection（再感染）・免疫記憶secondary exposure免疫記憶（secondary exposure）secondary exposure（免疫記憶）：主にIgGが反応する（メモNotes メモ（Notes）Notes（メモ） リー細胞による速い立ち上がり upstroke立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり））

⭐ ワクチンの原理は、この「初回」を人為的に起こしてメモNotes メモ（Notes）Notes（メモ） リー細胞だけを作らせ、実際の病原体曝露時には再感染reinfection 再感染（reinfection）reinfection（再感染） パターン（速く強いIgG反応）で迎え撃てるようにすることにある（化学予防chemoprophylaxis 化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防） とワクチン、義務ワクチンを参照）。

💡 「記憶は獲得免疫だけのもの」という原則には例外がある——訓練免疫 trained immunity訓練免疫（trained immunity） trained immunity（訓練免疫）。 自然免疫が一度活性化されると、その後の刺激への応答性が高まった状態が残る。抗原特異的antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的） な受容体の組換えによるのではなく、エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） および代謝のリプログラミング reprogrammingリプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング）によって成立する、事実上の自然免疫記憶である³。BCGBCG（bacille Calmette-Guerin）の非特異的効果などがこの枠組みで議論される。

⚠️ この3層のどこが欠けても、健康な人が1つのウイルスで死にうる。 生命を脅かすCOVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）肺炎の患者659人を無症候・軽症者534人と比べると、TLR3依存性・IRF7依存性のI型IFN免疫を司る13遺伝子座に機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） が集積し、17〜77歳の3.5%で先天的欠損が実験的に確認された——既往に重症感染症 severe infection 重症感染症（severe infection） severe infection（重症感染症） のない人でも起こる⁴。さらに重症例987人のうち少なくとも101人が、I型IFNを中和する自己抗体を発症時点で持っており、この自己抗体は無症候・軽症の663人には検出されず健常者1,227人でも4人だけだった。101人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 95人が男性で、女性の少なくとも2.6%・男性の12.5%の重症COVID-19肺炎がこれで説明される⁵。同じ機構はインフルエンザにも及び、70歳未満の重篤なインフルエンザ肺炎の約5%（279人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 13人、4.7%）がI型IFN中和自己抗体 neutralizing autoantibody 中和自己抗体（neutralizing autoantibody） neutralizing autoantibody（中和自己抗体） で説明された⁶。「重症化には基礎疾患か高齢がある」という直感の外側に、インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） 応答そのものの穴という原因群が存在する。

まとめ

• 抗ウイルス防御は、物理的バリア（皮膚・粘膜・気道・消化管）→自然免疫（即時性）→獲得免疫（特異的・記憶性）の3層構造である。
• 自然免疫の中心はインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） （近隣細胞へ警報・抗ウイルスタンパク質誘導・MHCクラスI発現増加）とNK細胞（MHCクラスI低下細胞を殺傷）、マクロファージ・樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） による貪食と抗原提示。
• 獲得免疫はCD8陽性細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） （感染細胞を直接殺傷）とCD4陽性ヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） （B細胞活性化）、B細胞由来の形質細胞が産生する抗体からなる。
• 抗体の作用は中和・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）・NK細胞を介したADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）の4つに整理される。
• 抗体反応は初回曝露でIgM優位、再曝露（免疫記憶secondary exposure免疫記憶（secondary exposure）secondary exposure（免疫記憶））でIgG優位という動態をとり、これがメモ Notes メモ（Notes） Notes（メモ） リー細胞とワクチンの原理を支える。