悪性形質転換。ウイルス発がんと腫瘍ウイルス（例）

🧠 ウイルスが細胞をがん化させる道筋は2つしかない——がん遺伝子を「起こす」か、がん抑制遺伝子tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） を「壊す」かのどちらか、あるいは両方である。 DNADNA（deoxyribonucleic acid）型腫瘍ウイルス（EBVEBV（Epstein-Barr virus）・HHV8・HPVHPV（human papillomavirus）・ポリオーマウイルスpolyomavirusポリオーマウイルス（polyomavirus）polyomavirus（ポリオーマウイルス）・ポックスウイルスpoxvirusポックスウイルス（poxvirus）poxvirus（ポックスウイルス）・HBVHBV（hepatitis B virus））とRNARNA（ribonucleic acid）型腫瘍ウイルス（HCVHCV（hepatitis C virus）・HTLV）の顔ぶれは多いが、どのウイルスも最終的には p53・Rb 経路の破綻とアポトーシス阻害という同じ最終共通路 final common pathway 最終共通路（final common pathway） final common pathway（最終共通路） に合流し、細胞を「老化しない・増殖が止まらない」状態に変える。

ウイルス発がんの機序

一部のDNAウイルスとレトロウイルスは、感染により細胞の制御されない増殖を刺激し、細胞の形質転換や不死化immortalization不死化（immortalization）immortalization（不死化）を引き起こしうる。

形質転換した細胞の特徴

• 老化を伴わない増殖
• 細胞の形態・代謝の変化
• 増殖速度の増加

腫瘍ウイルスの一般的な作用機序

1. 細胞がん遺伝子の活性化

2. がん抑制遺伝子tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene）tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） の不活化

   → 制御されない細胞増殖

腫瘍ウイルスに共通する性質:

• ゲノム不安定性Genomic instability ゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性） の誘導
• 宿主細胞の変異率の増加
• p53およびRb（網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）、retinoblastoma）がん抑制経路を撹乱するがんタンパク質の産生
• アポトーシスシグナルの阻害 → 細胞増殖の持続

flowchart TD
    A["腫瘍ウイルス感染<br>Oncogenic virus infection"] --> B["細胞がん遺伝子の活性化<br>Proto-oncogene activation"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor suppressor gene'>がん抑制遺伝子</span>の不活化<br>p53 / Rb pathway disruption"]
    A --> D["アポトーシスの阻害<br>Inhibition of apoptosis"]
    B --> E["制御されない細胞増殖<br>Uncontrolled proliferation"]
    C --> E
    D --> E
    E --> F["悪性形質転換<br>Malignant transformation"]

腫瘍ウイルスの分類

DNAウイルス

RNAウイルス

💡 「腫瘍ウイルス」の外側の線引きは IARC が引いている。 2012年の第100B巻の時点で IARC が「ヒトに対して発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） がある（Group 1）」と認めた生物因子は11個で、ウイルスはEBV・HBV・HCV・KSHV（HHV-8）・HIV-1HIV-1（human immunodeficiency virus type 1）・HPV・HTLV-1HTLV-1（human T-cell leukemia virus type 1）の7つだった¹。その後2025年の作業部会（第139巻）がD型肝炎ウイルス（肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌））とメルケル細胞ポリオーマウイルス Merkel cell polyomavirus メルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus） Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス） （メルケル細胞癌Merkel cell carcinomaメルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌））をGroup 1に加え、ヒトサイトメガロウイルス cytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV） cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） はGroup 2B（発がん性carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性） がある可能性がある）とした²。第100B巻の11因子のうち4つはウイルスですらない——肝吸虫 liver fluke 肝吸虫（liver fluke） liver fluke（肝吸虫） （Opisthorchis viverrini・Clonorchis sinensis）、ビルハルツ住血吸虫 Schistosomes 住血吸虫（Schistosomes） Schistosomes（住血吸虫） （Schistosoma haematobium）、そして細菌の Helicobacter pylori である¹。「発がん微生物＝ウイルス」ではない点と、HIV-1が（自ら細胞を形質転換するのではなく免疫抑制を介して）同じGroup 1に入る点が、この一覧の見どころ。

⚠️ 上の表のポリオーマウイルス科 Polyomaviridae ポリオーマウイルス科（Polyomaviridae） Polyomaviridae（ポリオーマウイルス科） とポックスウイルス科 Poxviridae ポックスウイルス科（Poxviridae） Poxviridae（ポックスウイルス科） は、ヒトの発がん因子としての格が違う。 メルケル細胞癌Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） の原因ウイルスであるメルケル細胞ポリオーマウイルス Merkel cell polyomavirus メルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus） Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス） （MCPyV）は、2012年の第104巻ではヒトでの証拠が「限定的」で動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） の証拠が「不十分」としてGroup 2Aにとどまっていた³が、2025年の作業部会（第139巻）はヒトでの「十分な」証拠に加え、動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） の「十分な」証拠とヒトでの「強い」機序的証拠に基づきGroup 1（ヒトに対して発がん性 carcinogenicity 発がん性（carcinogenicity） carcinogenicity（発がん性） がある）へ再分類した²。一方、同じポリオーマウイルス科 Polyomaviridae ポリオーマウイルス科（Polyomaviridae） Polyomaviridae（ポリオーマウイルス科） のBKウイルス BK virusBKウイルス（BK virus） BK virus（BKウイルス）・JCウイルスはGroup 2B、SV40SV40（simian virus 40）はGroup 3（分類できない）にとどまる³。ポックスウイルスpoxvirus ポックスウイルス（poxvirus）poxvirus（ポックスウイルス） （伝染性軟属腫molluscum contagiosum伝染性軟属腫（molluscum contagiosum）molluscum contagiosum（伝染性軟属腫））が起こすのは良性の結節であって癌ではない。

ウイルス別の詳細

Epstein-Barrウイルス

• B細胞に潜伏感染し、B細胞リンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）を引き起こす。

  • ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）
  • バーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）
  • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）
  • 形質芽球性リンパ腫plasmablastic lymphoma, PBL 形質芽球性リンパ腫（plasmablastic lymphoma, PBL）plasmablastic lymphoma, PBL（形質芽球性リンパ腫） （まれ）
  • 原発性滲出液リンパ腫primary effusion lymphoma, PEL 原発性滲出液リンパ腫（primary effusion lymphoma, PEL）primary effusion lymphoma, PEL（原発性滲出液リンパ腫） （まれ）

• 非B細胞性腫瘍も引き起こす。

  • T細胞またはNK細胞の悪性リンパ腫 malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma） malignant lymphoma（悪性リンパ腫）
  • 上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌）
  • 上皮由来の胃癌——頻度が高い
  • 平滑筋肉腫leiomyosarcoma 平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）leiomyosarcoma（平滑筋肉腫） （まれ）

カポジ肉腫ウイルス

• 皮膚に好発する血管増殖性疾患 Proliferative Diseases増殖性疾患（Proliferative Diseases） Proliferative Diseases（増殖性疾患）。
• HIVHIV（human immunodeficiency virus）陽性患者で悪性化する。
• 1872年、カポジ・モール（Kaposi Mór）により初めて記載された疾患。
• 検査：腫瘍組織またはリンパ球からのウイルスDNA・抗原検出
• 治療：外科的切除、液体窒素liquid nitrogen液体窒素（liquid nitrogen）liquid nitrogen（液体窒素）、放射線治療

💡 KSHVが起こすのはカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） だけではない。 同じウイルスが原発性滲出液リンパ腫primary effusion lymphoma, PEL 原発性滲出液リンパ腫（primary effusion lymphoma, PEL）primary effusion lymphoma, PEL（原発性滲出液リンパ腫） （PEL）と多中心性Castleman病multicentric Castleman disease 多中心性Castleman病（multicentric Castleman disease）multicentric Castleman disease（多中心性Castleman病） （MCD）、さらに炎症性病態であるKSHV炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 症候群（KICS）の原因でもある⁴。生活環は「既定状態である潜伏期」と「刺激で誘発される溶解複製期」の2相で、潜伏期にはエピソーム episome エピソーム（episome） episome（エピソーム） として核内に維持され限られた遺伝子だけを発現して免疫監視 immune surveillance 免疫監視（immune surveillance） immune surveillance（免疫監視） を逃れつつ細胞を形質転換する⁴。

⭐ メルケル細胞ポリオーマウイルスMerkel cell polyomavirus メルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus）Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス） は2008年に見つかった、比較的新しい腫瘍ウイルス。 メルケル細胞癌Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） の組織の約8割からウイルスDNAが検出され、しかもウイルスゲノムが宿主染色体へモノクローナルに組み込まれていた——腫瘍が増殖を始める前に組込みが起きていたことを意味し、これが「たまたま居合わせたウイルス」ではなく発がんに関与している根拠になった⁵。

ヒトパピローマウイルス

• 100種類以上の型が存在し、PCRPCR（polymerase chain reaction）で型同定が可能。

• がんタンパク質はE6・E7。

関連疾患：

• 子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）（HPV16・18型が全体の約70%）、肛門性器癌Anogenital cancer肛門性器癌（Anogenital cancer）Anogenital cancer（肛門性器癌）、中咽頭癌oropharyngeal cancer 中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌） （舌根部base of tongue舌根部（base of tongue）base of tongue（舌根部）・扁桃）。IARCの部位別一覧でHPV16型がヒトでの「十分な」証拠を持つのは子宮頸部・肛門・口腔・中咽頭oropharynx中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭）・扁桃などで、喉頭癌laryngeal cancer 喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌） についてはHPV16・18型とも「限定的な」証拠にとどまる⁶

  • ⭐ この因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） は、ワクチンで逆向きに証明されている。スウェーデンの10〜30歳女性1,672,983人を2006〜2017年に追跡した全国登録研究 registry study 登録研究（registry study） registry study（登録研究） で、浸潤子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 罹患は接種群10万人あたり47例・未接種群94例、調整後の罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） 比は17歳未満で接種した女性で0.12（95%CI 0.00-0.34）、17〜30歳での接種で0.47（0.27-0.75）だった⁷。前癌病変precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変） という代替指標ではなく浸潤癌そのものが人口レベルで減ったことを示した点が重要で、接種年齢が早いほど効果が大きい。

• 尖圭コンジローマcondyloma acuminatum尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum）condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ）：良性の肛門性器疣贅 genital warts性器疣贅（genital warts） genital warts（性器疣贅）

• LSIL（low-grade squamous intraepithelial lesion、低異型度low-grade 低異型度（low-grade）low-grade（低異型度） 扁平上皮内病変）

• 疣贅状表皮異形成症epidermodysplasia verruciformis疣贅状表皮異形成症（epidermodysplasia verruciformis）epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮異形成症）：皮膚の扁平上皮癌へ進展しうる

ポックスウイルス：伝染性軟属腫ウイルス

• 伝播：皮膚の微小外傷 microtrauma 微小外傷（microtrauma） microtrauma（微小外傷） を介した直接接触、または性的接触
• プールでの感染がよくみられる（water warts、水いぼ）
• 良性、真珠様、直径2〜5 mmの硬い結節で、半固形の内容物を含む（全身どこにでも生じうる）
• 治療：ヨード、凍結療法cryotherapy凍結療法（cryotherapy）cryotherapy（凍結療法）

B型肝炎ウイルス

• ヘパドナウイルス科Hepadnaviridae ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）Hepadnaviridae（ヘパドナウイルス科） 科；エンベロープを持ち正20面体 icosahedral正20面体（icosahedral） icosahedral（正20面体）、部分的二本鎖DNA double-stranded DNA二本鎖DNA（double-stranded DNA） double-stranded DNA（二本鎖DNA）
• 非経口感染parenteral transmission非経口感染（parenteral transmission）parenteral transmission（非経口感染）
• 潜伏期45〜150日
• 肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） （HCC）は、長期の慢性活動性肝炎・肝硬変を経て発症しうる

⭐ B型肝炎ワクチンは「世界最初の抗がんワクチン」と呼ばれる。 1984年7月に始まった台湾の全国接種計画を20年追跡すると、6〜19歳の肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） は接種出生コホート birth cohort 出生コホート（birth cohort） birth cohort（出生コホート） で37,709,304人年あたり64例、非接種コホートで78,496,406人年あたり444例——出生時接種者の年齢・性調整相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） は0.31（P<0.001）だった⁸。接種が不完全だった者ではリスクが有意に高く、シリーズを完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） することの意味もここに出ている⁸。

C型肝炎ウイルス

• フラビウイルス科Flaviviridae フラビウイルス科（Flaviviridae）Flaviviridae（フラビウイルス科） 科、Hepacivirus属
• （+）一本鎖RNA single-stranded RNA一本鎖RNA（single-stranded RNA） single-stranded RNA（一本鎖RNA）、正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）、エンベロープあり
• 非経口感染parenteral transmission非経口感染（parenteral transmission）parenteral transmission（非経口感染）、潜伏期14〜180日
• 長期感染は肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） （HCC）につながりうる
• 検査：血中の抗体またはHCV RNA
• 治療：2014年以降のIFN-free DAA（direct-acting antiviral、直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬））により、ほぼ完全な治癒が可能
• 予防：輸血用血液のスクリーニング。ワクチンはない

HTLV-1

• 主な腫瘍性疾患は成人T細胞白血病adult T-cell leukemia成人T細胞白血病（adult T-cell leukemia）adult T-cell leukemia（成人T細胞白血病）・リンパ腫（ATLATL（adult T-cell leukemia-lymphoma）／ATLL）——末梢T細胞腫瘍であり、正式な病名は「急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） （ALLALL, acute lymphoblastic leukemia）」ではない⁹

• 伝播経路はHIVと同様（血液・性行為・母子感染）だが、主要な経路は母乳を介した母子感染で、日本では授乳回避を勧める全国的な予防プログラムが感染者の減少に寄与している⁹

• 潜伏期は非常に長い（約30年）

• 感染者の1〜5%がATLLを発症し、それ以外は無症候性

• 悪性T ヘルパー細胞：「フラワー細胞flower cellsフラワー細胞（flower cells）flower cells（フラワー細胞）」と呼ばれる特徴的な形態を示す

• 皮膚病変、肝脾腫、続発性感染症を特徴とする

• 急性型では、診断が確定すると治療にもかかわらず1年以内に致死的となりうる

  • 診断：血液の顕微鏡検査 microscopy顕微鏡検査（microscopy） microscopy（顕微鏡検査）、ELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）、RT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction）
  • 治療：多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） 強化化学療法。およそ70歳以下では同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）（自家骨髄移植autologous bone marrow transplant 自家骨髄移植（autologous bone marrow transplant）autologous bone marrow transplant（自家骨髄移植） ではない）が治療上の突破口となった。日本では2012年以降5種類の新薬が承認され、日本国外ではインターフェロンα interferon alfa インターフェロンα（interferon alfa） interferon alfa（インターフェロンα） ＋ジドブジン zidovudine ジドブジン（zidovudine） zidovudine（ジドブジン） 併用が標準とされてきた⁹
  • 予防：献血血液 donated blood 献血血液（donated blood） donated blood（献血血液） のスクリーニング、授乳回避による母子感染予防 prevention of mother-to-child transmission母子感染予防（prevention of mother-to-child transmission） prevention of mother-to-child transmission（母子感染予防）

⚠️ 「診断確定後1年以内に致死的」はATL全体ではなく、aggressive型の話。 ATLの治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） はaggressive ATL（急性型・リンパ腫型lymphoma typeリンパ腫型（lymphoma type）lymphoma type（リンパ腫型）・予後不良因子を伴う慢性型）とindolent ATL（くすぶり型smoldering typeくすぶり型（smoldering type）smoldering type（くすぶり型）・予後不良因子を伴わない慢性型）の2分類で決まり、後者の日本での標準治療は経過観察watchful waiting経過観察（watchful waiting）watchful waiting（経過観察）である⁹。潜伏期30年という長さとのコントラスト contrast コントラスト（contrast） contrast（コントラスト） で記憶するが、「発症＝即致死」ではない点まで含めて覚える。

まとめ

• ウイルス発がんは、がん遺伝子の活性化とがん抑制遺伝子 tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene） tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） （p53・Rb経路retinoblastoma pathwayRb経路（retinoblastoma pathway）retinoblastoma pathway（Rb経路））の不活化、およびアポトーシス阻害という共通経路 common pathway 共通経路（common pathway） common pathway（共通経路） で制御されない細胞増殖を引き起こす。
• DNA型腫瘍ウイルスにはヘルペスウイルス科 Herpesviridae ヘルペスウイルス科（Herpesviridae） Herpesviridae（ヘルペスウイルス科） （EBV、HHV-8）、Papillomaviridae（HPV）、ポリオーマウイルス科Polyomaviridaeポリオーマウイルス科（Polyomaviridae）Polyomaviridae（ポリオーマウイルス科）、ポックスウイルス科Poxviridaeポックスウイルス科（Poxviridae）Poxviridae（ポックスウイルス科）、ヘパドナウイルス科Hepadnaviridae ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）Hepadnaviridae（ヘパドナウイルス科） （HBV）が含まれる。
• RNA型腫瘍ウイルスにはフラビウイルス科 Flaviviridae フラビウイルス科（Flaviviridae） Flaviviridae（フラビウイルス科） （HCV）とRetroviridae（HTLV）が含まれ、いずれも肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） または白血病・肉腫と関連する。
• EBVはB細胞リンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） （バーキットリンパ腫Burkitt lymphoma バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫） など）に加え、上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌）・胃癌など上皮性腫瘍も引き起こす。
• HPVはE6・E7がんタンパク質を介して子宮頸癌 cervical cancer 子宮頸癌（cervical cancer） cervical cancer（子宮頸癌） などを起こし、高リスク型high-risk HPV 高リスク型（high-risk HPV）high-risk HPV（高リスク型） （特に16・18型）が症例の大半を占める。
• HTLV-1によるATLLは潜伏期約30年ののち発症すれば1年以内に致死的という、きわめて特徴的な臨床経過をとる。