メルケル細胞癌

🧠 全体像：メルケル細胞癌 Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma） Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） は、「まれ・急速・高齢・免疫」の4語で輪郭が取れる皮膚の神経内分泌癌 neuroendocrine carcinoma神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma） neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌）である。痛くない結節が数か月で急速に増大し、診断時にはすでにリンパ節転移がある。⭐ 発がん経路は2つに割れる——ウイルスゲノムがクローナルに組み込まれたウイルス陽性型と、紫外線による変異蓄積で生じるウイルス陰性型で、遺伝子変異量は桁違いに違う。⚠️ ところが予後や免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） の効き方はウイルス状態で割り切れないことが分かってきており、現在の治療はウイルス状態を問わず抗PD-1／PD-L1抗体を一次治療に据える。化学療法は「よく効くがすぐ戻る」ため主役の座を降りた——この置き換わりの経緯こそがこの疾患の学習上の要点になる。

疫学と危険因子

1972年にTokerが皮膚の索状 serpentine 索状（serpentine） serpentine（索状） 癌として記載した¹。まれだが罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） は上昇している。

以上の疫学値はいずれも同一の総説による¹。

危険因子は日光曝露、白人、免疫抑制（臓器移植、慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病） などのリンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染）、高齢である。米国の集積では90%が50歳超、76%が65歳超、49%が75歳超だった¹。

ウイルス陽性型と陰性型：2つの発がん経路

2008年、Fengらはメルケル細胞癌 Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma） Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） からウイルスT抗原とヒト受容体型チロシンホスファターゼ receptor-type tyrosine phosphatase 受容体型チロシンホスファターゼ（receptor-type tyrosine phosphatase） receptor-type tyrosine phosphatase（受容体型チロシンホスファターゼ） の融合転写産物 fusion transcript 融合転写産物（fusion transcript） fusion transcript（融合転写産物） を見つけ、5,387塩基対 base pairing 塩基対（base pairing） base pairing（塩基対） のゲノムを持つ新規ポリオーマウイルス polyomavirus ポリオーマウイルス（polyomavirus） polyomavirus（ポリオーマウイルス） をメルケル細胞ポリオーマウイルスMerkel cell polyomavirusメルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus）Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス）として同定した²。

⚠️ 「約80%がウイルス陽性」という数字の出どころを押さえておく。 原著でウイルス配列が検出されたのは10腫瘍中8例（80%）で、対照組織59例中5例（8%）・対照皮膚25例中4例（16%）との対比で示された値である²。⭐ 陽性率は地域差が大きく、豪州では腫瘍のウイルス関連が約25%と報告されている¹。全エクソーム解析whole exome sequencing 全エクソーム解析（whole exome sequencing）whole exome sequencing（全エクソーム解析） を行った95例のコホートでも陽性は57例（60%）だった³。

💡 決定的だったのは「陽性率」ではなく「組み込みがクローナルだった」ことである。 ウイルス陽性8例中6例で、ウイルスDNADNA（deoxyribonucleic acid）が腫瘍ゲノムへクローナルに組み込まれていた——感染と組み込みが腫瘍細胞のクローナルな増殖に先行したことを意味する²。たまたま居合わせたウイルスではない、という論拠がここにある。

⚠️ 予後の差は「あるとされてきたが、確認されていない」段階にある。 Sihtoら（2009）はウイルス陽性例の5年生存率45%に対し陰性例13%（p<0.01）と報告した¹。しかし全エクソーム解析 whole exome sequencing 全エクソーム解析（whole exome sequencing） whole exome sequencing（全エクソーム解析） を行った95例のコホートでは、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） 投与後を含めて両群に全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） の差は認められなかった³。⭐ 変異量の差（1対27.5 Muts/Mb）は明確だが、それが予後や薬剤反応性の差に直結するとは限らない——現在の治療がウイルス状態を問わず組まれているのはこのためである³。

臨床像：AEIOU

病変は無痛性・孤在性solitary 孤在性（solitary）solitary（孤在性） の皮膚結節cutaneous nodule皮膚結節（cutaneous nodule）cutaneous nodule（皮膚結節）（または皮下結節）で、赤・ピンク・青・紫・皮膚色と色調は一定しない。診断時の大きさは通常20 mm未満だが、多くは数か月で急速に増大し、潰瘍化ulceration 潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化） や衛星病変 satellite lesion 衛星病変（satellite lesion） satellite lesion（衛星病変） を伴うこともある¹。

好発部位は頭頸部29%・下肢24%・上肢21%で、19%は臀部など日光曝露の乏しい部位に生じる¹。

⭐ AEIOU（Heathら、195例からの提唱）¹

このコホートでは3項目以上を89%、4項目以上を52%、5項目すべてを7%が満たした¹。⚠️ 5項目全部が揃うのは7%にすぎない——「揃わないから違う」と切らないための数字である。

診断時点で最大37%がリンパ節病変を、6〜12%が遠隔転移を持つ。約15%は皮膚病変が同定できないままリンパ節病変で見つかり、原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） の退縮を反映していると考えられている¹。

診断

HE染色では真皮・皮下に小型で好塩基性の腫瘍細胞が増殖し、胞体に乏しく核分裂像 mitotic figures 核分裂像（mitotic figures） mitotic figures（核分裂像） が多い¹。

⭐ 最も難しい鑑別は小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） の皮膚転移 cutaneous metastasis 皮膚転移（cutaneous metastasis） cutaneous metastasis（皮膚転移） である——形態が似るため免疫染色のパネルで決める¹。

以上の免疫染色の対比はいずれも同一の総説による¹。神経内分泌マーカーneuroendocrine marker 神経内分泌マーカー（neuroendocrine marker）neuroendocrine marker（神経内分泌マーカー） （クロモグラニンAchromogranin AクロモグラニンA（chromogranin A）chromogranin A（クロモグラニンA）・シナプトフィジンsynaptophysinシナプトフィジン（synaptophysin）synaptophysin（シナプトフィジン）・CD56・神経特異エノラーゼneuron-specific enolase (NSE)神経特異エノラーゼ（neuron-specific enolase (NSE)）neuron-specific enolase (NSE)（神経特異エノラーゼ））も陽性になるが非特異的である¹。ウイルスの検出には大型T抗原 large T antigen 大型T抗原（large T antigen） large T antigen（大型T抗原） に対するCM2B4クローンの免疫染色が用いられ、感度約88%・特異度約94%と報告されている¹。

そのほか組織学的な鑑別にはリンパ腫・無色素性amelanotic無色素性（amelanotic）amelanotic（無色素性）悪性黒色腫・神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）・横紋筋肉腫rhabdomyosarcoma横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）rhabdomyosarcoma（横紋筋肉腫）・Ewing肉腫Ewing sarcoma Ewing肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（Ewing肉腫） などの小円形細胞腫瘍 small round cell tumor 小円形細胞腫瘍（small round cell tumor） small round cell tumor（小円形細胞腫瘍） が挙がる¹。

flowchart TD
    A["高齢者の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sun-exposed site'>日光曝露部</span>に<br>無痛性の結節が急速増大"] --> B["生検：真皮の小型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophilic cell (pituitary basophil)'>好塩基性細胞</span>"]
    B --> C{"CK20核周囲ドット状陽性<br>TTF-1陰性か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Merkel cell carcinoma'>メルケル細胞癌</span>"]
    C -->|"CK20陰性・TTF-1陽性"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small cell lung cancer (SCLC)'>小細胞肺癌</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cutaneous metastasis'>皮膚転移</span>を検索"]
    D --> F{"臨床的にリンパ節が触れるか"}
    F -->|"触れない"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sentinel lymph node biopsy, SLNB'>センチネルリンパ節生検</span>を<br>広範切除より前に行う"]
    F -->|"触れる"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytology'>穿刺吸引</span>または生検で確認"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='American Joint Committee on Cancer'>AJCC</span>第8版で病期決定"]
    H --> I

病期分類

AJCCAJCC（American Joint Committee on Cancer）第8版はNational Cancer Databaseの9,387例の解析に基づく¹。5年全生存率5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存率） は臨床病期 clinical stage (cTNM)臨床病期（clinical stage (cTNM)） clinical stage (cTNM)（臨床病期）／病理病期pathological stage 病理病期（pathological stage）pathological stage（病理病期） の順に、I期45.0%／62.8%、IIA期30.9%／54.6%、IIB期27.3%／34.8%、IIIA期40.3%、IIIB期26.8%で、IV期の2年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は26%である¹。

💡 臨床病期clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)）clinical stage (cTNM)（臨床病期） より病理病期 pathological stage 病理病期（pathological stage） pathological stage（病理病期） のほうが生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が高いのは、センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNB センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検） で潜在転移 occult metastasis 潜在転移（occult metastasis） occult metastasis（潜在転移） を拾えた集団だからである。 ⚠️ センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNB センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検） は広範切除より前に計画する——切除がリンパ流 lymph flow リンパ流（lymph flow） lymph flow（リンパ流） を変えてしまうためである¹。

治療

局所病変

外科的切除が初期治療の中心で、1〜2 cmのマージン margin マージン（margin） margin（マージン） による切除が第一段階になる¹。放射線感受性radiosensitivity 放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性） が高く、術後放射線療法postoperative (adjuvant) radiotherapy 術後放射線療法（postoperative (adjuvant) radiotherapy）postoperative (adjuvant) radiotherapy（術後放射線療法） は局所制御を改善するが、全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） への影響については報告が一致していない¹。

進行例：化学療法から免疫チェックポイント阻害薬へ

⭐ この置き換わりが本疾患の学習上の核心である。

化学療法（白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） ＋エトポシド etoposideエトポシド（etoposide） etoposide（エトポシド）、タキサンtaxanesタキサン（taxanes）taxanes（タキサン）、アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン））は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 75%に達するが、奏効(treatment) response 奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効） が短く生存の利益に結びつかない。無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の中央値は3〜8か月で、一次治療の部分奏効 partial response, PR 部分奏効（partial response, PR） partial response, PR（部分奏効） の持続はわずか3か月であった¹。⚠️ 高齢で併存疾患 comorbidity 併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患） を抱える患者が多く、毒性が生活の質を大きく損なう点も重い¹。

免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） が有力な候補になった根拠は3つ重なっている——①免疫抑制がメルケル細胞癌 Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma） Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） の危険因子である、②CD8陽性T細胞 CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） の浸潤が強い腫瘍で予後が良い、③MCPyVの存在が腫瘍のPD-L1発現および中等度〜高度の炎症性浸潤と関連する¹。ウイルス抗原に対する免疫応答が局所に炎症環境を作り、腫瘍がPD-L1でそれを抑え込んでいるという筋道である。

パートBの最終値以外は同一の総説による¹。

レチファンリマブretifanlimabレチファンリマブ（retifanlimab）retifanlimab（レチファンリマブ）（抗PD-1）は化学療法未治療の再発局所進行・転移性例101例を対象としたPOD1UM-201試験で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 54.5%（完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 18例＝17.8%、部分奏効partial response, PR 部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効） 37例＝36.6%）を示し、無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） の中央値16.0か月、3年時点の生存63%だった。Grade 3の免疫関連有害事象 immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events） immune-related adverse events（免疫関連有害事象） は11例（10.9%）に生じた⁵。

⚠️ ウイルス状態で薬を選ばない。 アベルマブavelumab アベルマブ（avelumab）avelumab（アベルマブ） 試験ではMCPyV陽性26.1%に対し陰性35.5%が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） し、ペムブロリズマブpembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ） 試験では陽性62%対陰性44%と方向が逆だった¹。免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） はウイルス状態にかかわらず進行例の一次治療として用いられるが、持続的な利益が得られるのは約半数にとどまる³。

まとめ

• メルケル細胞癌Merkel cell carcinoma メルケル細胞癌（Merkel cell carcinoma）Merkel cell carcinoma（メルケル細胞癌） は皮膚の神経内分泌癌 neuroendocrine carcinoma 神経内分泌癌（neuroendocrine carcinoma） neuroendocrine carcinoma（神経内分泌癌） で、高齢・免疫抑制・紫外線曝露部位に生じ、急速に増大して早期に転移する。
• 危険因子は日光曝露・白人・免疫抑制・高齢。米国では2000〜2013年に症例数が95%増加した。
• 2008年、腫瘍ゲノムへのクローナルな組み込みが示され、メルケル細胞ポリオーマウイルスMerkel cell polyomavirus メルケル細胞ポリオーマウイルス（Merkel cell polyomavirus）Merkel cell polyomavirus（メルケル細胞ポリオーマウイルス） が同定された。原著の陽性率は10腫瘍中8例で、地域により25〜80%と幅がある。
• ウイルス陰性型は紫外線による変異蓄積で生じ、腫瘍遺伝子変異量tumor mutational burden 腫瘍遺伝子変異量（tumor mutational burden）tumor mutational burden（腫瘍遺伝子変異量） は27.5対1 Muts/Mbと桁違いに高く、TP53・RB1などの変異を持つ。
• ⚠️ 変異量の差は明確だが、全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） の差は最近のコホートでは確認されていない。治療はウイルス状態を問わない。
• 臨床の入り口はAEIOU。ただし5項目すべてを満たすのは7%にすぎない。
• 診断はCK20の核周囲ドット状陽性とTTF-1陰性で小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） と分ける。
• センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNB センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検） は広範切除より前に計画する。病期分類staging 病期分類（staging）staging（病期分類） はAJCC第8版。
• 進行例では化学療法（奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） は高いが持続しない）に代わって抗PD-1／PD-L1抗体が一次治療になった。レチファンリマブretifanlimab レチファンリマブ（retifanlimab）retifanlimab（レチファンリマブ） はPOD1UM-201で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 54.5%を示した。