カルボプラチン

🧠 全体像：カルボプラチン carboplatin カルボプラチン（carboplatin） carboplatin（カルボプラチン） はシスプラチンの「反応性が高すぎて非がん組織まで傷める」という弱点を、より安定した配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） （シクロブタンジカルボン酸 dicarboxylic acidジカルボン酸（dicarboxylic acid） dicarboxylic acid（ジカルボン酸））に置き換えて解決した第2世代白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） である。腎毒性・聴器毒性ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性） を大きく減らした代わりに骨髄抑制、特に血小板減少が前面に出るというトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） を持ち、投与量は、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） や日常診療では目標AUCと腎機能から総量を出すCalvert式 Calvert formulaCalvert式（Calvert formula） Calvert formula（Calvert式）で決めることが多い（日本の電子添文は多くの効能で体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） あたりの量を定めている）。

薬効群の中での位置づけ

プラチナ製剤3剤の比較

⭐ カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） とシスプラチンは親子薬ではなく、腎機能・年齢・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で使い分ける並列の選択肢。 卵巣癌・肺癌など効果が同等とされる領域では、外来治療のしやすさ（補液が最小限で済む）と腎機能低下例・高齢者での安全性から、カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） が優先されることが多い。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboplatin'>カルボプラチン</span>が細胞内へ取り込まれる"] --> B["シクロブタン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dicarboxylic acid'>ジカルボン酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand'>配位子</span>が<br>シスプラチンの塩素<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand'>配位子</span>よりゆっくり外れる"]
    B --> C["活性型（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aquated complex'>アコ錯体</span>）の生成が遅く緩やか"]
    C --> D["DNAに結合し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA cross-link'>DNA架橋</span>を形成（米国添付文書では主に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inter-strand crosslink'>鎖間架橋</span>）"]
    D --> E["複製・転写が停止し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle-nonspecific'>細胞周期非特異的</span>）"]
    C -.->|"腎尿細管・蝸牛への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspecific binding'>非特異的結合</span>が少ない"| F["腎毒性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ototoxicity'>聴器毒性</span>が軽度"]
    C -.->|"より多くの分子が骨髄まで到達"| G["骨髄抑制（特に血小板減少）が強い"]

💡 シスプラチンとの毒性の違いは「配位子ligand 配位子（ligand）ligand（配位子） の外れやすさ」で説明できる。 カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） の配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） はシスプラチンより化学的に安定なため、腎尿細管や蝸牛有毛細胞 cochlear hair cell 蝸牛有毛細胞（cochlear hair cell） cochlear hair cell（蝸牛有毛細胞） に無差別に結合する前に体内をより長く循環する。その結果、腎/耳毒性は減るが、骨髄という別の高感受性組織への曝露が相対的に増え、血小板減少という形で毒性が現れる。

薬物動態

Calvert式

⭐ 投与量（mg）＝目標AUC ×（糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） ＋25）。 体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） で決める方法と違い、腎機能の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） をそのまま量に反映できるので、腎機能が良い人の過少投与と、腎機能が悪い人の過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） の両方を避けやすい。得られるのは総量（mg）で、mg/m²ではない。米国の添付文書は既治療例の単剤で目標AUC 4〜6を適切な範囲とし、AUCが高いほど重い（グレード3・4の）血小板減少・白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） が増える（AUC 4〜5で16%・13%、AUC 6〜7で33%・34%）ことも示している²。

flowchart TD
    A["目標AUCを決める<br>（レジメンで指定。単剤の既治療例なら4〜6など）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration rate, GFR'>糸球体濾過量</span>を得る<br>（実測、または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum creatinine'>血清クレアチニン</span>から推定）"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration rate, GFR'>糸球体濾過量</span>が125 mL/分を超える？"}
    C -->|"超える"| D["125 mL/分で打ち切る"]
    C -->|"超えない"| E["その値を使う"]
    D --> F["総量（mg）＝目標AUC ×（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration rate, GFR'>糸球体濾過量</span>＋25）"]
    E --> F
    F --> G["上限は目標AUC × 150<br>（AUC 6なら900 mg）"]

⚠️ 推定糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の上限を125 mL/分で打ち切る。 米国では血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） の測定がIDMS法に標準化され、腎機能正常者では値が低めに出るため、推定糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が過大になり、Calvert式Calvert formula Calvert式（Calvert formula）Calvert formula（Calvert式） の量が多くなりすぎることがある。米国国立がん研究所は2010年に、Calvert式Calvert formula Calvert式（Calvert formula）Calvert formula（Calvert式） に入れる糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） を125 mL/分以下とし、最大量を「目標AUC×150」（AUC 6で900 mg、5で750 mg、4で600 mg）にするよう求めた。筋肉量muscle mass 筋肉量（muscle mass）muscle mass（筋肉量） が少ない患者など推定が当てにならない場合は実測の糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が望ましく、血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） が異常に低い患者では、クレアチニンの下限を0.6 mg/dLとして推定するか、推定値を125 mL/分で打ち切るとしている⁴。

適応

⚠️ 承認されている効能は国で大きく違う。 日本の電子添文は、頭頸部癌head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌）・肺小細胞癌small cell carcinoma of the lung肺小細胞癌（small cell carcinoma of the lung）small cell carcinoma of the lung（肺小細胞癌）・睾丸腫瘍・卵巣癌・子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）・悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・乳癌・子宮体癌endometrial cancer 子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌） と、上の小児悪性固形腫瘍 pediatric malignant solid tumor 小児悪性固形腫瘍（pediatric malignant solid tumor） pediatric malignant solid tumor（小児悪性固形腫瘍） の併用療法を効能に挙げる。悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）・胸腺癌thymic carcinoma胸腺癌（thymic carcinoma）thymic carcinoma（胸腺癌）・肛門管扁平上皮癌squamous cell carcinoma of the anal canal 肛門管扁平上皮癌（squamous cell carcinoma of the anal canal）squamous cell carcinoma of the anal canal（肛門管扁平上皮癌） は効能欄の列挙には無く、「効能又は効果に関連する注意」で、ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）、アテゾリズマブatezolizumabアテゾリズマブ（atezolizumab）atezolizumab（アテゾリズマブ）・パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）、レチファンリマブretifanlimabレチファンリマブ（retifanlimab）retifanlimab（レチファンリマブ）・パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） とそれぞれ併用するときの用法は併用薬の電子添文を参照するとだけ記載されている³。米国の添付文書の適応は進行卵巣癌の初回治療（他剤との併用）と二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） だけである²。膀胱癌bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） は日米いずれの添付文書の効能にも含まれない。

用法・用量

用量の書き方そのものが国と効能で違う。

日本の数値は電子添文による³。米国の添付文書は単剤でも好中球2,000/mm³以上・血小板10万/mm³以上に回復するまで次のコースを始めないとし、前コースの最低値に応じて量を増減する（血小板5万未満または好中球500未満なら75%に減量）²。

💡 大量補液aggressive hydration 大量補液（aggressive hydration）aggressive hydration（大量補液） は要らない。 米国の添付文書は投与前後の補液や強制利尿を不要としており²、シスプラチンと違って外来で投与しやすい。日本では250 mL以上の輸液に混ぜて30分以上かけて点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） する³。

腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）：腎機能が低下していると骨髄抑制が強く出る。日本の電子添文は、特にシスプラチンの前治療で腎機能が低下した患者では初回量を減らし、小児の併用療法では糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） などを考えて量を選ぶのが望ましいとする³。米国の添付文書は体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） で投与する場合、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 41〜59 mL/分で250 mg/m²、16〜40 mL/分で200 mg/m²を初回量とし、15 mL/分未満はデータ不足で推奨を出していない²。

催吐性と制吐療法

MASCC/ESMOの2023年の指針では、カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） は中等度催吐性 emetogenicity 催吐性（emetogenicity） emetogenicity（催吐性） の中でも上端に位置する¹。制吐療法antiemetic therapy 制吐療法（antiemetic therapy）antiemetic therapy（制吐療法） は目標AUCで分かれる。

日本の電子添文では、承認時までの国内臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） と使用成績調査を合わせた6,218例で悪心・嘔吐が50.5%（国内臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） 620例に限ると49.2%）にみられた³。

禁忌・注意

禁忌

禁忌は国によって異なる。

腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） は日米どちらでも禁忌ではなく、減量と血算の監視で対応する（上記）。米国では妊婦は禁忌ではないが、胎児に害を及ぼしうるため妊娠を避けるよう指導する²。

骨髄抑制

⚠️ 血小板減少が用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性） になりやすい。 米国の添付文書では血小板5万/mm³未満が25%（既治療の卵巣癌で35%）、好中球1,000/mm³未満が16%に起こり、単剤での最低値はおよそ21日目にくる。貧血は蓄積性 metabolic 蓄積性（metabolic） metabolic（蓄積性） で輸血が要ることがある。高齢者・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・全身状態不良・シスプラチンを含む前治療で重くなる²。投与前後で血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・好中球数を確認し、次コースの延期・減量を判断する。

過敏反応

⚠️ 投与回数が増えるほど過敏反応が増える。 日本の電子添文は、投与回数を重ねるとショック・アナフィラキシーの頻度が高くなり、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） の投与回数が8回を超えると特に顕著になるとの報告を記載する³。米国の添付文書でも、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） の投与歴がある患者ではアナフィラキシーを含むアレルギー反応のリスクが高く、反応は投与開始数分以内に起こりうる²。シスプラチンから切り替えるときも、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） どうしの交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） に注意する。

そのほかの注意

• 併用注意（日本）：放射線照射・他の抗悪性腫瘍剤（骨髄抑制の増強、肝中心静脈閉塞症hepatic veno-occlusive disease (VOD) 肝中心静脈閉塞症（hepatic veno-occlusive disease (VOD)）hepatic veno-occlusive disease (VOD)（肝中心静脈閉塞症） の報告）、胸部照射（重篤な食道炎・肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎））、アミノグリコシド系など腎毒性・聴器毒性ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性） のある薬（腎障害・聴器障害の増強）³
• 聴器毒性ototoxicity聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性）：難聴は0.1%未満とまれだが、小児で高用量を他の聴器毒性薬 ototoxic drugs 聴器毒性薬（ototoxic drugs） ototoxic drugs（聴器毒性薬） と併用すると臨床的に意味のある聴力低下 hearing reduction 聴力低下（hearing reduction） hearing reduction（聴力低下） が報告されている³
• 視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）：推奨量を超える高用量で失明を含む視覚障害 visual disturbance 視覚障害（visual disturbance） visual disturbance（視覚障害） が報告されている
• 二次発がん：他の抗悪性腫瘍剤との併用で急性白血病 acute leukemia急性白血病（acute leukemia） acute leukemia（急性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） の報告がある
• 授乳：日本では授乳しないことが望ましく、米国では授乳を中止するよう勧める
• シスプラチンで効果がなかった症例への有効性は認められていない

副作用

まとめ

• 第2世代の白金製剤 platinum agent白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤）。DNA架橋DNA cross-link DNA架橋（DNA cross-link）DNA cross-link（DNA架橋） という機序はシスプラチンと同じだが、配位子ligand 配位子（ligand）ligand（配位子） の安定性の違いで毒性の出方が変わる。
• 腎毒性・聴器毒性ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性） はシスプラチンより明らかに少ないが、骨髄抑制（特に血小板減少）が強い。 単剤での最低値はおよそ21日目。
• 投与量はCalvert式 Calvert formula Calvert式（Calvert formula） Calvert formula（Calvert式） （目標AUC ×（糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） ＋25））で総量を出すことが多い。推定糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） は125 mL/分で打ち切り、上限は目標AUC×150。日本の電子添文は多くの効能で300〜400 mg/m²を定めている。
• 禁忌は日本で重篤な骨髄抑制・白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） への重篤な過敏症・妊婦、米国で白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） への重篤なアレルギー・重度の骨髄抑制または著しい出血。腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） は禁忌ではなく減量で対応する。
• 催吐性emetogenicity 催吐性（emetogenicity）emetogenicity（催吐性） は中等度の上端。AUC 5以上ならNK1受容体拮抗薬を加えた3剤で予防する。
• 投与回数が増えるほど過敏反応が増え、白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） の投与が8回を超えると目立つ。
• 卵巣癌・肺癌ではシスプラチンとほぼ同等の効果とされ、腎機能低下例・高齢者・外来治療で優先されやすい。
• プラチナ3剤（シスプラチン・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）・オキサリプラチンoxaliplatinオキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン））は親子ではなく並列の使い分け。