神経芽腫・ウィルムス腫瘍

🧠 全体像：「小児の無症候性腹部腫瘤」という同じ入り口から、由来組織で2つに分かれる。神経堤neural crest神経堤（neural crest）neural crest（神経堤）由来の交感神経系sympathetic nervous system交感神経系（sympathetic nervous system）sympathetic nervous system（交感神経系）（副腎髄質・傍脊柱paravertebral傍脊柱（paravertebral）paravertebral（傍脊柱）交感神経鎖）から生じる神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）は、正中を越え・石灰化し・全身状態が悪く・尿中カテコールアミン代謝物が上がり、MYCN増幅MYCN amplificationMYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅）などの分子所見が治療強度を決める。後腎芽組織metanephric blastema後腎芽組織（metanephric blastema）metanephric blastema（後腎芽組織）から生じるウィルムス腫瘍（腎芽腫）は、片側の平滑な腎腫瘤renal mass腎腫瘤（renal mass）renal mass（腎腫瘤）で全身状態は保たれ、退形成Anaplasia退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成）の有無が最重要の予後因子、治療は北米COGと欧州SIOPで手術と化学療法の順序が逆になる。

病態

神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）は神経堤neural crest神経堤（neural crest）neural crest（神経堤）由来の交感神経前駆細胞neural progenitor cell神経前駆細胞（neural progenitor cell）neural progenitor cell（神経前駆細胞）が分化を止めたまま増殖する胎児性腫瘍embryonal tumor胎児性腫瘍（embryonal tumor）embryonal tumor（胎児性腫瘍）で、交感神経鎖が走る場所すべて（副腎髄質が約40%、次いで後腹膜傍脊柱paravertebral傍脊柱（paravertebral）paravertebral（傍脊柱）、後縦隔posterior mediastinum後縦隔（posterior mediastinum）posterior mediastinum（後縦隔）、頸部、骨盤）に発生する。小児の頭蓋外固形腫瘍として最多で、診断時年齢の中央値は約18か月と乳幼児に強く偏る。分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）により神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）・神経節芽腫ganglioneuroblastoma神経節芽腫（ganglioneuroblastoma）ganglioneuroblastoma（神経節芽腫）（ganglioneuroblastoma）・良性の神経節腫ganglioneuroma神経節腫（ganglioneuroma）ganglioneuroma（神経節腫）へ連続し、この「成熟しうる」性質が後述の自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）の背景にある。

ウィルムス腫瘍は、腎発生の途中で残存した後腎芽組織metanephric blastema後腎芽組織（metanephric blastema）metanephric blastema（後腎芽組織）が腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）したもので、小児腎悪性腫瘍の約90%を占め、好発は2〜5歳。前駆病変precursor lesion前駆病変（precursor lesion）precursor lesion（前駆病変）である腎芽腫症nephroblastomatosis腎芽腫症（nephroblastomatosis）nephroblastomatosis（腎芽腫症）（nephroblastomatosis）は、生後も遺残した腎芽組織の巣（腎原性遺残nephrogenic rest腎原性遺残（nephrogenic rest）nephrogenic rest（腎原性遺残））が多発したもので、両側性・多発性ウィルムス腫瘍の発生母地site of origin発生母地（site of origin）site of origin（発生母地）として画像・病理で必ず探す。

💡 神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）が正中を越えるのは、後腹膜正中の大血管前面を這うように増殖して大動脈・腎動脈renal artery腎動脈（renal artery）renal artery（腎動脈）・腹腔動脈celiac trunk腹腔動脈（celiac trunk）celiac trunk（腹腔動脈）を「包み込む」ためである。ウィルムス腫瘍は腎という被膜のある実質臓器solid organ実質臓器（solid organ）solid organ（実質臓器）の中で膨張性に育つので、腎輪郭を押し広げつつ正中を越えにくい。この機序の違いが、そのまま触診所見・切除可能性resectability切除可能性（resectability）resectability（切除可能性）・後述の画像定義リスク因子image-defined risk factor画像定義リスク因子（image-defined risk factor）image-defined risk factor（画像定義リスク因子）の差になる。

2疾患の対比

神経芽腫の生物学的特異性

分子生物学的所見が病期と同等以上に治療強度を決めるのが、この腫瘍の最大の特徴である。

4S期／MS期の自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）：原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）が限局しているのに肝・皮膚・骨髄に転移をもつという「病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）の例外」。旧来のINSSでは4S期として1歳未満に限っていたが、現行のINRGSSはMS期としてこれを18か月未満まで広げ、原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）の進展度は問わないこととした。骨皮質cortical bone骨皮質（cortical bone）cortical bone（骨皮質）転移がなく骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）が10%未満であることが条件で、MYCN非増幅例では治療せずに自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）することが多く、5年生存率survival生存率（survival）survival（生存率）は90%を超える。急速に増大する肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）が呼吸・腎血流renal blood flow腎血流（renal blood flow）renal blood flow（腎血流）を障害する場合にのみ低用量化学療法や肝への照射を行う。

⚠️ 日本では1985年から生後6か月児への尿中VMA/HVAhomovanillic acid (HVA)HVA（homovanillic acid (HVA)）homovanillic acid (HVA)（HVA）一斉スクリーニングが行われたが、拾い上げられるのはほぼ全例が予後良好な生物学的性質をもつ腫瘍（放置しても退縮した症例）であり、神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）死亡率を下げないまま過剰診断と不要な手術・化学療法を生んだことがドイツ・カナダ（ケベック）の対照研究controlled studies対照研究（controlled studies）controlled studies（対照研究）でも確認され、2004年に中止された。「早期発見＝常に有益」ではない代表例として押さえる。

神経芽腫の傍腫瘍症候群・局所進展

• オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群opsoclonus-myoclonus syndromeオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（opsoclonus-myoclonus syndrome）opsoclonus-myoclonus syndrome（オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群）：多方向性の不随意眼球運動、ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）、失調。抗腫瘍免疫の交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）が原因と考えられ、腫瘍自体は限局・予後良好なことが多い一方、腫瘍を切除しても神経症状・発達障害が残存しうる。
• VIP産生による難治性下痢：血管作動性腸管ペプチドvasoactive intestinal peptide, VIP血管作動性腸管ペプチド（vasoactive intestinal peptide, VIP）vasoactive intestinal peptide, VIP（血管作動性腸管ペプチド）の分泌による分泌性下痢secretory diarrhea分泌性下痢（secretory diarrhea）secretory diarrhea（分泌性下痢）・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・脱水。分化型（神経節芽腫ganglioneuroblastoma神経節芽腫（ganglioneuroblastoma）ganglioneuroblastoma（神経節芽腫）・神経節腫ganglioneuroma神経節腫（ganglioneuroma）ganglioneuroma（神経節腫））に多く、腫瘍切除で改善する。
• Horner症候群Horner syndromeHorner症候群（Horner syndrome）Horner syndrome（Horner症候群）：頸部・上縦隔superior上縦隔（superior）superior（上縦隔）原発による頸部交感神経幹cervical sympathetic trunk頸部交感神経幹（cervical sympathetic trunk）cervical sympathetic trunk（頸部交感神経幹）の障害（縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）・眼瞼下垂ptosis眼瞼下垂（ptosis）ptosis（眼瞼下垂）・無汗症anhidrosis無汗症（anhidrosis）anhidrosis（無汗症））。
• ダンベル型腫瘍dumbbell tumorダンベル型腫瘍（dumbbell tumor）dumbbell tumor（ダンベル型腫瘍）による脊髄圧迫：傍脊柱paravertebral傍脊柱（paravertebral）paravertebral（傍脊柱）腫瘍が椎間孔intervertebral foramen椎間孔（intervertebral foramen）intervertebral foramen（椎間孔）から脊柱管vertebral canal脊柱管（vertebral canal）vertebral canal（脊柱管）内へ亜鈴状に進展するもの。麻痺・膀胱直腸障害を来したら神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）緊急症として、化学療法（多くは第一選択）または外科的減圧surgical decompression外科的減圧（surgical decompression）surgical decompression（外科的減圧）を直ちに行う。

ウィルムス腫瘍の病理と関連症候群

組織学的には腎発生を不完全に再現する三相性triphasic三相性（triphasic）triphasic（三相性）、すなわち小型の青色細胞がシート状sheet-likeシート状（sheet-like）sheet-like（シート状）に密集する芽体blastema芽体（blastema）blastema（芽体）（blastema）・上皮成分（未熟な尿細管や糸球体様構造）・間質成分からなる。全体の約5〜10%にみられる退形成Anaplasia退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成）（核の著明な腫大・濃染hyperchromasia; strong (contrast) enhancement濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement）hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染）と異常核分裂像mitotic figures核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像）、TP53変異と関連）が最重要の予後因子で、化学療法抵抗性chemotherapy resistance化学療法抵抗性（chemotherapy resistance）chemotherapy resistance（化学療法抵抗性）を意味する。退形成Anaplasia退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成）がなければ「予後良好組織型」として90%超の治癒が期待できる。

素因症候群・孤立性片側肥大hemihypertrophy片側肥大（hemihypertrophy）hemihypertrophy（片側肥大）・腎芽腫症nephroblastomatosis腎芽腫症（nephroblastomatosis）nephroblastomatosis（腎芽腫症）をもつ児は、原則として就学前まで3〜4か月ごとの腹部超音波でサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）する。

💡 予後良好組織型でも、1p・16qのヘテロ接合性消失LOHヘテロ接合性消失（LOH）LOH（ヘテロ接合性消失）や1q増加があると再発リスクが上がるため、COGは1p/16q LOHを治療強度の振り分けに用い、1q増加の組み込みを進めている。

診断

flowchart TD
    A["小児の腹部腫瘤"] --> B["腹部超音波で臓器起源を判定"]
    B --> C["腎由来・平滑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='well-appearing'>全身状態良好</span>"]
    B --> D["副腎/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paravertebral'>傍脊柱</span>・正中越え・石灰化・全身状態不良"]
    B --> E["肝由来"]
    C --> F["造影CT/MRIで対側腎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal vein'>腎静脈</span>血栓を評価<br>胸部CTで肺転移"]
    D --> G["尿中VMA/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homovanillic acid (HVA)'>HVA</span>、造影CT/MRI（IDRFの判定）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='MIBG scintigraphy'>MIBGシンチグラフィ</span>、両側<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow examination'>骨髄検査</span>"]
    E --> H["AFP測定：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatoblastoma'>肝芽腫</span>"]
    F --> I["ウィルムス腫瘍として病期・組織型を決定"]
    G --> J["INRGSS病期＋MYCN・ploidy・11qでINRGリスク分類"]

超音波を最初に行い臓器起源と充実性solid充実性（solid）solid（充実性）／嚢胞性を決め、造影CTまたはMRIで局所進展・血管浸潤vascular invasion血管浸潤（vascular invasion）vascular invasion（血管浸潤）・転移を評価する。神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）では病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）のためにMIBGシンチグラフィMIBG scintigraphyMIBGシンチグラフィ（MIBG scintigraphy）MIBG scintigraphy（MIBGシンチグラフィ）（MIBG非集積例はFDG-PET）と両側の骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）・生検を加える。

神経芽腫の病期分類と治療

現行の国際標準はINRGSS（INRG病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）システム）で、治療前の画像所見だけで決まるため施設・地域を越えて比較できる。20項目の画像定義リスク因子IDRF画像定義リスク因子（IDRF）IDRF（画像定義リスク因子）――主要血管の全周性circumferential全周性（circumferential）circumferential（全周性）の包み込み、椎間孔intervertebral foramen椎間孔（intervertebral foramen）intervertebral foramen（椎間孔）進展、気管・気管支の圧迫など、初回完全切除を危険にする所見――の有無が軸になる。

INRGリスク分類は、この病期に年齢（18か月が閾値）・組織型・MYCN増幅MYCN amplificationMYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅）・11q欠失11q deletion11q欠失（11q deletion）11q deletion（11q欠失）・DNA倍数性DNA ploidyDNA倍数性（DNA ploidy）DNA ploidy（DNA倍数性）を組み合わせ、超低〜高リスクへ層別化する。M期M phaseM期（M phase）M phase（M期）かつ診断時18か月以上、またはMYCN増幅MYCN amplificationMYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅）を伴うL2/M期M phaseM期（M phase）M phase（M期）が高リスクの中核である。

抗GD2抗体anti-GD2 antibody抗GD2抗体（anti-GD2 antibody）anti-GD2 antibody（抗GD2抗体）（ジヌツキシマブdinutuximabジヌツキシマブ（dinutuximab）dinutuximab（ジヌツキシマブ）、欧州ではジヌツキシマブdinutuximabジヌツキシマブ（dinutuximab）dinutuximab（ジヌツキシマブ）β）の導入は高リスク神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）の生存率survival生存率（survival）survival（生存率）を明確に改善し、現在は一次治療の維持療法として標準である。かつて併用されていたインターロイキンinterleukinインターロイキン（interleukin）interleukin（インターロイキン）2は、SIOPEN HR-NBL1試験で上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）効果がなく毒性のみ増えたため、COG・SIOPENとも標準レジメンから外された。2023年には抗GD2抗体anti-GD2 antibody抗GD2抗体（anti-GD2 antibody）anti-GD2 antibody（抗GD2抗体）療法後に部分奏効partial response, PR部分奏効（partial response, PR）partial response, PR（部分奏効）以上を得た症例の再発リスク低減を目的とした経口エフロルニチンeflornithineエフロルニチン（eflornithine）eflornithine（エフロルニチン）が米国で承認され、維持療法の選択肢に加わっている。⚠️ 抗GD2抗体anti-GD2 antibody抗GD2抗体（anti-GD2 antibody）anti-GD2 antibody（抗GD2抗体）はGD2が末梢神経にも発現するため、強い神経障害性疼痛neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛）・毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群）・アレルギー反応を必発に近く起こす。オピオイドを含む鎮痛の事前計画なしに投与しない。

ウィルムス腫瘍の病期分類と治療

⚠️ 腫瘍破裂tumor rupture腫瘍破裂（tumor rupture）tumor rupture（腫瘍破裂）は局所再発率を約20%へ跳ね上げ、そのまま病期を上げて放射線療法の適応にする。そのため経皮的針生検percutaneous needle biopsy経皮的針生検（percutaneous needle biopsy）percutaneous needle biopsy（経皮的針生検）・粗雑な反復触診は避け、手術も被膜を破らないよう計画する。とくにCOG方式では、針生検needle biopsy針生検（needle biopsy）needle biopsy（針生検）・穿刺吸引cytology穿刺吸引（cytology）cytology（穿刺吸引）を含むあらゆる術前生検が「腫瘍のこぼれ」とみなされ、自動的にIII期以上へ上げてしまう。

いずれの方式でも、術後治療は病期・組織型に応じてビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）＋ダクチノマイシンdactinomycinダクチノマイシン（dactinomycin）dactinomycin（ダクチノマイシン）（進行例はドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）追加、高リスク組織型ではシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）を含む強化レジメン）を組み合わせ、III期以上や退形成Anaplasia退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成）例には側腹部照射flank irradiation側腹部照射（flank irradiation）flank irradiation（側腹部照射）を加える。両側性（V期）・単腎solitary kidney単腎（solitary kidney）solitary kidney（単腎）・素因症候群例では、術前化学療法neoadjuvant chemotherapy術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法）を先行させて腎温存手術を優先し、遠隔期の腎不全を避ける。予後良好組織型の全体治癒率は90%を超える。

まとめ

• 小児腹部腫瘤の二大腫瘍は由来組織で分かれる。神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）＝神経堤neural crest神経堤（neural crest）neural crest（神経堤）由来の交感神経系sympathetic nervous system交感神経系（sympathetic nervous system）sympathetic nervous system（交感神経系）、ウィルムス腫瘍＝後腎芽組織metanephric blastema後腎芽組織（metanephric blastema）metanephric blastema（後腎芽組織）。
• ベッドサイドの鑑別は「正中を越えるか」「全身状態が悪いか」「石灰化があるか」の3点で、神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）は3つとも陽性になりやすい。マーカーは尿中VMA/HVAhomovanillic acid (HVA)HVA（homovanillic acid (HVA)）homovanillic acid (HVA)（HVA）（ウィルムス腫瘍には特異的マーカーがない）。
• 転移先は神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）＝骨・骨髄・肝・皮膚、ウィルムス腫瘍＝肺と覚える。
• 神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）の治療強度はINRGSS病期（IDRFの有無）と分子所見（MYCN増幅MYCN amplificationMYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅）・11q欠失11q deletion11q欠失（11q deletion）11q deletion（11q欠失）・DNA ploidy）で決まり、高リスクでは大量化学療法high-dose chemotherapy大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法）・自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）・放射線に加え抗GD2抗体anti-GD2 antibody抗GD2抗体（anti-GD2 antibody）anti-GD2 antibody（抗GD2抗体）ジヌツキシマブdinutuximabジヌツキシマブ（dinutuximab）dinutuximab（ジヌツキシマブ）による維持療法まで行う。一方MS期乳児は無治療で自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）しうる——この幅の広さが乳児スクリーニング中止の理由でもある。
• ウィルムス腫瘍の最重要予後因子は退形成Anaplasia退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成）の有無。COGは腎摘Nephrectomy腎摘（Nephrectomy）Nephrectomy（腎摘）除先行、SIOPは術前化学療法neoadjuvant chemotherapy術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法）先行で、病期の数字が指す内容が異なる。破裂は病期を上げるため、経皮的生検percutaneous biopsy経皮的生検（percutaneous biopsy）percutaneous biopsy（経皮的生検）と粗雑な触診を避ける。