神経芽腫・ウィルムス腫瘍

🧠 全体像：「小児の無症候性腹部腫瘤」という同じ入り口から、由来組織で2つに分かれる。神経堤由来の交感神経系 sympathetic nervous system 交感神経系（sympathetic nervous system） sympathetic nervous system（交感神経系） （副腎髄質・傍脊柱paravertebral 傍脊柱（paravertebral）paravertebral（傍脊柱） 交感神経鎖 sympathetic chain交感神経鎖（sympathetic chain） sympathetic chain（交感神経鎖））から生じる神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）は、正中を越え・石灰化し・全身状態が悪く・尿中カテコールアミン代謝物urinary catecholamine metabolites 尿中カテコールアミン代謝物（urinary catecholamine metabolites）urinary catecholamine metabolites（尿中カテコールアミン代謝物） が上がり、MYCN増幅MYCN amplification MYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅） などの分子所見が治療強度を決める。後腎芽組織metanephric blastema 後腎芽組織（metanephric blastema）metanephric blastema（後腎芽組織） から生じるウィルムス腫瘍（腎芽腫）は、片側の平滑な腎腫瘤 renal mass 腎腫瘤（renal mass） renal mass（腎腫瘤） で全身状態は保たれ、退形成Anaplasia 退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成） の有無が最重要の予後因子、治療は北米COGと欧州SIOPで手術と化学療法の順序が逆になる。

病態

神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） は神経堤由来の交感神経前駆細胞が分化を止めたまま増殖する胎児性腫瘍 embryonal tumor 胎児性腫瘍（embryonal tumor） embryonal tumor（胎児性腫瘍） で、交感神経鎖sympathetic chain 交感神経鎖（sympathetic chain）sympathetic chain（交感神経鎖） が走る場所すべて（副腎髄質が約40%、次いで後腹膜傍脊柱 paravertebral傍脊柱（paravertebral） paravertebral（傍脊柱）、後縦隔posterior mediastinum後縦隔（posterior mediastinum）posterior mediastinum（後縦隔）、頸部、骨盤）に発生する。小児の頭蓋外固形腫瘍として最多で、診断時年齢の中央値は約18か月と乳幼児に強く偏る。分化度differentiation 分化度（differentiation）differentiation（分化度） により神経芽腫 Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma） Neuroblastoma（神経芽腫）・神経節芽腫ganglioneuroblastoma 神経節芽腫（ganglioneuroblastoma）ganglioneuroblastoma（神経節芽腫） （ganglioneuroblastoma）・良性の神経節腫 ganglioneuroma 神経節腫（ganglioneuroma） ganglioneuroma（神経節腫） へ連続し、この「成熟しうる」性質が後述の自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） の背景にある。

ウィルムス腫瘍は、腎発生の途中で残存した後腎芽組織 metanephric blastema 後腎芽組織（metanephric blastema） metanephric blastema（後腎芽組織） が腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） したもので、小児腎悪性腫瘍の約90%を占め、好発は2〜5歳。前駆病変precursor lesion 前駆病変（precursor lesion）precursor lesion（前駆病変） である腎芽腫症 nephroblastomatosis 腎芽腫症（nephroblastomatosis） nephroblastomatosis（腎芽腫症） （nephroblastomatosis）は、生後も遺残した腎芽組織の巣（腎原性遺残nephrogenic rest腎原性遺残（nephrogenic rest）nephrogenic rest（腎原性遺残））が多発したもので、両側性・多発性ウィルムス腫瘍の発生母地 site of origin 発生母地（site of origin） site of origin（発生母地） として画像・病理で必ず探す。

💡 神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） が正中を越えるのは、後腹膜正中の大血管前面を這うように増殖して大動脈・腎動脈renal artery腎動脈（renal artery）renal artery（腎動脈）・腹腔動脈celiac trunk 腹腔動脈（celiac trunk）celiac trunk（腹腔動脈） を「包み込む」ためである。ウィルムス腫瘍は腎という被膜のある実質臓器 solid organ 実質臓器（solid organ） solid organ（実質臓器） の中で膨張性に育つので、腎輪郭を押し広げつつ正中を越えにくい。この機序の違いが、そのまま触診所見・切除可能性resectability切除可能性（resectability）resectability（切除可能性）・後述の画像定義リスク因子 image-defined risk factor 画像定義リスク因子（image-defined risk factor） image-defined risk factor（画像定義リスク因子） の差になる。

2疾患の対比

神経芽腫の生物学的特異性

分子生物学的所見が病期と同等以上に治療強度を決めるのが、この腫瘍の最大の特徴である。

4S期／MS期の自然退縮 spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮）：原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） が限局しているのに肝・皮膚・骨髄に転移をもつという「病期分類staging 病期分類（staging）staging（病期分類） の例外」。旧来のINSSでは4S期として1歳未満に限っていたが、現行のINRGSSはMS期としてこれを18か月未満まで広げた。原発巣primary tumor 原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣） はL1・L2のいずれでもよく、正中を越える・浸潤する例（旧INSSの3期に相当）も除外しない（INRGSSは「切除可能resectable切除可能（resectable）resectable（切除可能）／切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）」という語自体を用いない）。骨皮質cortical bone 骨皮質（cortical bone）cortical bone（骨皮質） 転移がなく骨髄浸潤 bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤） が全有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） の10%未満であることが条件で¹、MYCN非増幅例では治療せずに自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） することが多く、5年生存率は90%を超える。急速に増大する肝腫大 hepatomegaly 肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大） が呼吸・腎血流renal blood flow 腎血流（renal blood flow）renal blood flow（腎血流） を障害する場合にのみ低用量化学療法や肝への照射を行う。

⚠️ 日本では1985年から生後6か月児への尿中VMA/HVA一斉スクリーニングが行われたが²、拾い上げられるのはほぼ全例が予後良好な生物学的性質をもつ腫瘍（放置しても退縮した症例）であり、神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） 死亡率を下げないまま過剰診断と不要な手術・化学療法を生んだことがドイツ³・カナダ（ケベック）⁴の対照研究 controlled studies 対照研究（controlled studies） controlled studies（対照研究） でも確認され、2004年に中止された²。「早期発見＝常に有益」ではない代表例として押さえる。

神経芽腫の傍腫瘍症候群・局所進展

• オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群opsoclonus-myoclonus syndromeオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（opsoclonus-myoclonus syndrome）opsoclonus-myoclonus syndrome（オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群）：多方向性の不随意眼球運動、ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）、失調。抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） の交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） が原因と考えられ、腫瘍自体は限局・予後良好なことが多い一方、腫瘍を切除しても神経症状・発達障害が残存しうる。
• VIP産生による難治性下痢 intractable diarrhea難治性下痢（intractable diarrhea） intractable diarrhea（難治性下痢）：血管作動性腸管ペプチド vasoactive intestinal peptide, VIP 血管作動性腸管ペプチド（vasoactive intestinal peptide, VIP） vasoactive intestinal peptide, VIP（血管作動性腸管ペプチド） の分泌による分泌性下痢 secretory diarrhea分泌性下痢（secretory diarrhea） secretory diarrhea（分泌性下痢）・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）・脱水。分化型（神経節芽腫ganglioneuroblastoma神経節芽腫（ganglioneuroblastoma）ganglioneuroblastoma（神経節芽腫）・神経節腫ganglioneuroma神経節腫（ganglioneuroma）ganglioneuroma（神経節腫））に多く、腫瘍切除で改善する。
• Horner症候群Horner syndromeHorner症候群（Horner syndrome）Horner syndrome（Horner症候群）：頸部・上縦隔superior 上縦隔（superior）superior（上縦隔） 原発による頸部交感神経幹 cervical sympathetic trunk 頸部交感神経幹（cervical sympathetic trunk） cervical sympathetic trunk（頸部交感神経幹） の障害（縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）・眼瞼下垂ptosis眼瞼下垂（ptosis）ptosis（眼瞼下垂）・無汗症anhidrosis無汗症（anhidrosis）anhidrosis（無汗症））。
• ダンベル型腫瘍dumbbell tumor ダンベル型腫瘍（dumbbell tumor）dumbbell tumor（ダンベル型腫瘍） による脊髄圧迫：傍脊柱 paravertebral 傍脊柱（paravertebral） paravertebral（傍脊柱） 腫瘍が椎間孔 intervertebral foramen 椎間孔（intervertebral foramen） intervertebral foramen（椎間孔） から脊柱管内へ亜鈴状 dumbbell-shaped 亜鈴状（dumbbell-shaped） dumbbell-shaped（亜鈴状） に進展するもの。麻痺・膀胱直腸障害を来したら神経学的neurological 神経学的（neurological）neurological（神経学的） 緊急症として、化学療法（多くは第一選択）または外科的減圧 surgical decompression 外科的減圧（surgical decompression） surgical decompression（外科的減圧） を直ちに行う。

ウィルムス腫瘍の病理と関連症候群

組織学的には腎発生を不完全に再現する三相性triphasic三相性（triphasic）triphasic（三相性）、すなわち小型の青色細胞がシート状 sheet-like シート状（sheet-like） sheet-like（シート状） に密集する芽体 blastema 芽体（blastema） blastema（芽体） （blastema）・上皮成分（未熟な尿細管や糸球体様 glomeruloid 糸球体様（glomeruloid） glomeruloid（糸球体様） 構造）・間質成分からなる。全体の約5〜10%にみられる退形成Anaplasia退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成）（核の著明な腫大・濃染hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement）hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） と異常核分裂像 mitotic figures核分裂像（mitotic figures） mitotic figures（核分裂像）、TP53変異と関連）が最重要の予後因子で、化学療法抵抗性chemotherapy resistance 化学療法抵抗性（chemotherapy resistance）chemotherapy resistance（化学療法抵抗性） を意味する。退形成Anaplasia 退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成） がなければ「予後良好組織型」として90%超の治癒が期待できる。

素因症候群・孤立性片側肥大 hemihypertrophy片側肥大（hemihypertrophy） hemihypertrophy（片側肥大）・腎芽腫症nephroblastomatosis腎芽腫症（nephroblastomatosis）nephroblastomatosis（腎芽腫症）・馬蹄腎horseshoe kidney 馬蹄腎（horseshoe kidney）horseshoe kidney（馬蹄腎） をもつ児は、原則として就学前まで3〜4か月ごとの腹部超音波でサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） する。

💡 予後良好組織型でも、1p・16qのヘテロ接合性消失 loss of heterozygosity ヘテロ接合性消失（loss of heterozygosity） loss of heterozygosity（ヘテロ接合性消失） （LOH）や1q増加があると再発リスクが上がるため、COGは1p/16q LOHを治療強度の振り分けに用い、1q増加の組み込みを進めている⁵。

診断

flowchart TD
    A["小児の腹部腫瘤"] --> B["腹部超音波で臓器起源を判定"]
    B --> C["腎由来・平滑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='well-appearing'>全身状態良好</span>"]
    B --> D["副腎/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paravertebral'>傍脊柱</span>・正中越え・石灰化・全身状態不良"]
    B --> E["肝由来"]
    C --> F["造影CT/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contralateral kidney'>対側腎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal vein'>腎静脈</span>血栓を評価<br>胸部CTで肺転移"]
    D --> G["尿中VMA/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homovanillic acid (HVA)'>HVA</span>、造影CT/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>（IDRFの判定）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaiodobenzylguanidine'>MIBG</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='scintigraphy'>シンチグラフィ</span>、両側<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow examination'>骨髄検査</span>"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-fetoprotein'>AFP</span>測定：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatoblastoma'>肝芽腫</span>"]
    F --> I["ウィルムス腫瘍として病期・組織型を決定"]
    G --> J["INRGSS病期＋MYCN・ploidy・11qでINRGリスク分類"]

超音波を最初に行い臓器起源と充実性 solid充実性（solid） solid（充実性）／嚢胞性を決め、造影CTまたはMRIMRI（magnetic resonance imaging）で局所進展・血管浸潤vascular invasion血管浸潤（vascular invasion）vascular invasion（血管浸潤）・転移を評価する。神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） では病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） のためにMIBGMIBG（metaiodobenzylguanidine）シンチグラフィ scintigraphyシンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ）（MIBG非集積例はFDG-PETFDG-PET（FDG PET））と両側の骨髄穿刺 bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration） bone marrow aspiration（骨髄穿刺）・生検を加える。

神経芽腫の病期分類と治療

現行の国際標準はINRGSS（INRG病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） システム）で、治療前の画像所見だけで決まるため施設・地域を越えて比較できる¹。20項目の画像定義リスク因子 image-defined risk factor 画像定義リスク因子（image-defined risk factor） image-defined risk factor（画像定義リスク因子） （IDRF）――主要血管の全周性 circumferential 全周性（circumferential） circumferential（全周性） の包み込み、椎間孔intervertebral foramen 椎間孔（intervertebral foramen）intervertebral foramen（椎間孔） 進展、気管・気管支の圧迫など、初回完全切除を危険にする所見――のうち1つ以上があればL2、なければL1となる¹。

INRGリスク分類は、この病期に年齢（18か月が閾値）・組織型・分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）・MYCN増幅MYCN amplificationMYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅）・11q欠失11q deletion11q欠失（11q deletion）11q deletion（11q欠失）・DNA倍数性 ploidy 倍数性（ploidy） ploidy（倍数性） を組み合わせ、超低〜高リスクへ層別化する⁶。M期M phase M期（M phase）M phase（M期） かつ診断時18か月以上、またはMYCN増幅 MYCN amplification MYCN増幅（MYCN amplification） MYCN amplification（MYCN増幅） を伴うL2/M期M phase M期（M phase）M phase（M期） が高リスクの中核である。

抗GD2抗体anti-GD2 antibody 抗GD2抗体（anti-GD2 antibody）anti-GD2 antibody（抗GD2抗体） （ジヌツキシマブdinutuximabジヌツキシマブ（dinutuximab）dinutuximab（ジヌツキシマブ）、欧州ではジヌツキシマブ dinutuximab ジヌツキシマブ（dinutuximab） dinutuximab（ジヌツキシマブ） β）の導入は高リスク神経芽腫 high-risk neuroblastoma 高リスク神経芽腫（high-risk neuroblastoma） high-risk neuroblastoma（高リスク神経芽腫） の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を明確に改善し（2年無イベント生存率 event-free survival 無イベント生存率（event-free survival） event-free survival（無イベント生存率） 66±5%対46±5%）⁷、現在は一次治療の維持療法として標準である。かつて併用されていたインターロイキン interleukin インターロイキン（interleukin） interleukin（インターロイキン） 2は、SIOPEN HR-NBL1試験で上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果がなく毒性のみ増えたため、COG・SIOPENとも標準レジメンから外された。2023年には抗GD2抗体 anti-GD2 antibody 抗GD2抗体（anti-GD2 antibody） anti-GD2 antibody（抗GD2抗体） 療法を含む治療で部分奏効 partial response, PR 部分奏効（partial response, PR） partial response, PR（部分奏効） 以上を得た高リスク症例の再発リスク低減を適応として経口エフロルニチンeflornithineエフロルニチン（eflornithine）eflornithine（エフロルニチン）が米国で承認され、維持療法の選択肢に加わっている⁸。⚠️ 抗GD2抗体anti-GD2 antibody 抗GD2抗体（anti-GD2 antibody）anti-GD2 antibody（抗GD2抗体） はGD2が末梢神経にも発現するため、強い神経障害性疼痛 neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛）・毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群）・アレルギー反応を高率に起こす（COG試験ではGrade 3以上の疼痛52%、毛細血管漏出症候群capillary leak syndrome 毛細血管漏出症候群（capillary leak syndrome）capillary leak syndrome（毛細血管漏出症候群） 23%、過敏反応25%）⁷。オピオイドを含む鎮痛の事前計画なしに投与しない。

ウィルムス腫瘍の病期分類と治療

⚠️ 腫瘍破裂tumor rupture 腫瘍破裂（tumor rupture）tumor rupture（腫瘍破裂） は局所再発率 local recurrence rate 局所再発率（local recurrence rate） local recurrence rate（局所再発率） を約20%へ跳ね上げ、そのまま病期を上げて放射線療法の適応にする。そのため経皮的針生検 percutaneous needle biopsy経皮的針生検（percutaneous needle biopsy） percutaneous needle biopsy（経皮的針生検）・粗雑な反復触診は避け、手術も被膜を破らないよう計画する。とくにCOG方式では、初回に切除されなかった腫瘍は定義上すべて局所III期として扱われる——針生検 needle biopsy針生検（needle biopsy） needle biopsy（針生検）・穿刺吸引cytology 穿刺吸引（cytology）cytology（穿刺吸引） を含む術前生検はこれに該当し、それだけで病期が上がる。COG AREN0532試験では、III期にリンパ節転移の有無によらず10.8 Gyの照射が加えられた⁵。

いずれの方式でも、術後治療は病期・組織型に応じてビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）＋ダクチノマイシンdactinomycinダクチノマイシン（dactinomycin）dactinomycin（ダクチノマイシン）（進行例はドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）追加、高リスク組織型ではシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）を含む強化レジメン）を組み合わせ、III期以上や退形成 Anaplasia 退形成（Anaplasia） Anaplasia（退形成） 例には側腹部照射 flank irradiation 側腹部照射（flank irradiation） flank irradiation（側腹部照射） を加える。両側性（V期）・単腎solitary kidney単腎（solitary kidney）solitary kidney（単腎）・素因症候群例では、術前化学療法neoadjuvant chemotherapy 術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法） を先行させて腎温存手術nephron-sparing surgery腎温存手術（nephron-sparing surgery）nephron-sparing surgery（腎温存手術）を優先し、遠隔期の腎不全を避ける。予後良好組織型の全体治癒率は90%を超える⁵。

まとめ

• 小児腹部腫瘤の二大腫瘍は由来組織で分かれる。神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） ＝神経堤由来の交感神経系 sympathetic nervous system交感神経系（sympathetic nervous system） sympathetic nervous system（交感神経系）、ウィルムス腫瘍＝後腎芽組織 metanephric blastema後腎芽組織（metanephric blastema） metanephric blastema（後腎芽組織）。
• ベッドサイドの鑑別は「正中を越えるか」「全身状態が悪いか」「石灰化があるか」の3点で、神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） は3つとも陽性になりやすい。マーカーは尿中VMA/HVA（ウィルムス腫瘍には特異的マーカーがない）。
• 転移先は神経芽腫 Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma） Neuroblastoma（神経芽腫） ＝骨・骨髄・肝・皮膚、ウィルムス腫瘍＝肺と覚える。
• 神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） の治療強度はINRGSS病期（IDRFの有無）と分子所見（MYCN増幅MYCN amplificationMYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅）・11q欠失11q deletion11q欠失（11q deletion）11q deletion（11q欠失）・DNA ploidy）で決まり、高リスクでは大量化学療法 high-dose chemotherapy大量化学療法（high-dose chemotherapy） high-dose chemotherapy（大量化学療法）・自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）・放射線に加え抗GD2抗体 anti-GD2 antibody 抗GD2抗体（anti-GD2 antibody） anti-GD2 antibody（抗GD2抗体） ジヌツキシマブ dinutuximab ジヌツキシマブ（dinutuximab） dinutuximab（ジヌツキシマブ） による維持療法まで行う。一方MS期乳児は無治療で自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） しうる——この幅の広さが乳児スクリーニング中止の理由でもある。
• ウィルムス腫瘍の最重要予後因子は退形成 Anaplasia 退形成（Anaplasia） Anaplasia（退形成） の有無。COGは腎摘除先行、SIOPは術前化学療法 neoadjuvant chemotherapy 術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy） neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法） 先行で、病期の数字が指す内容が異なる。破裂は病期を上げるため、経皮的生検percutaneous biopsy 経皮的生検（percutaneous biopsy）percutaneous biopsy（経皮的生検） と粗雑な触診を避ける。