WAGR症候群

🧠 全体像：WAGR症候群WAGR syndromeWAGR症候群（WAGR syndrome）WAGR syndrome（WAGR症候群）は「11p13で隣り合うWT1とPAX6という無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な2つの遺伝子が、1回の欠失でまとめて失われる」という一点で、4つの徴候（ウィルムス腫瘍・無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）・泌尿生殖器異常genitourinary anomaly泌尿生殖器異常（genitourinary anomaly）genitourinary anomaly（泌尿生殖器異常）・知的障害）のほぼすべてを説明できる、隣接遺伝子欠失症候群contiguous gene deletion syndrome隣接遺伝子欠失症候群（contiguous gene deletion syndrome）contiguous gene deletion syndrome（隣接遺伝子欠失症候群）の代表例である。無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）という目立つ所見が診断の入口になり欠失検索とウィルムス腫瘍サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）へつながる流れと、腫瘍を克服した後も生涯続く腎障害のリスクが、この症候群を長期的に特徴づける。

概要

WAGR症候群WAGR syndromeWAGR症候群（WAGR syndrome）WAGR syndrome（WAGR症候群）は、ウィルムス腫瘍・無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）・泌尿生殖器異常genitourinary anomaly泌尿生殖器異常（genitourinary anomaly）genitourinary anomaly（泌尿生殖器異常）・知的障害という4徴候の頭文字をとった名称で、ウィルムス腫瘍の代表的な素因症候群のひとつである。頭字語の最後のRは分類が確立した当時の英語表現に由来する呼称の名残で、現在この英語表現自体は使われず、日本語Japanese日本語（Japanese）Japanese（日本語）では「知的障害」「発達遅滞」という現行の表現を用いる。頻度はまれで、出生50万〜100万人に1人程度と推定される。

病態：11p13の隣接遺伝子欠失

責任領域は11番染色体短腕p arm短腕（p arm）p arm（短腕）13番（11p13）で、ここに腎・性腺の発生を制御する**WT1と、眼の発生を制御するPAX6**という機能的には無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な2つの遺伝子が物理的に隣り合って存在する。欠失がこの領域にかかると両遺伝子が同時にハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）となり、WT1半量不足がウィルムス腫瘍リスクtumor risk腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク）と泌尿生殖器異常genitourinary anomaly泌尿生殖器異常（genitourinary anomaly）genitourinary anomaly（泌尿生殖器異常）を、PAX6半量不足が無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）を、それぞれ独立に説明する。「隣り合う遺伝子がまとめて消える」という機序だけで症候群の構成がほぼそのまま説明できる。

flowchart TD
    A["11p13：WT1とPAX6が隣接して存在"] --> B["この領域を含む欠失（多くはde novo）"]
    B --> C["WT1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haploinsufficiency'>ハプロ不全</span>"]
    B --> D["PAX6の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haploinsufficiency'>ハプロ不全</span>"]
    C --> E["ウィルムス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor risk'>腫瘍リスク</span>上昇＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genitourinary anomaly'>泌尿生殖器異常</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aniridia'>無虹彩</span>とその<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ocular complication'>眼合併症</span>"]
    B --> G{"欠失がBDNFまで及ぶか"}
    G -->|"はい"| H["WAGRO：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperphagic obesity'>過食性肥満</span>を伴う型"]
    G -->|"いいえ"| I["肥満の頻度は相対的に低い"]

⭐ WAGRO：欠失がWT1・PAX6から離れた**BDNFまで及ぶと、この神経栄養因子neurotrophic factor神経栄養因子（neurotrophic factor）neurotrophic factor（神経栄養因子）の半量不足で食欲調節が障害され、小児期から過食性肥満hyperphagic obesity過食性肥満（hyperphagic obesity）hyperphagic obesity（過食性肥満）**を来す型になる。

多くはde novoの欠失で、同胞再発リスクsibling recurrence risk同胞再発リスク（sibling recurrence risk）sibling recurrence risk（同胞再発リスク）は一般人口よりわずかに高い程度（1%未満）だが、親の生殖細胞モザイクgermline mosaicism生殖細胞モザイク（germline mosaicism）germline mosaicism（生殖細胞モザイク）の可能性があり遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）の対象になる。

臨床像

無虹彩と眼合併症

無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）は虹彩形成不全iris hypoplasia虹彩形成不全（iris hypoplasia）iris hypoplasia（虹彩形成不全）を中心に角膜・水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）・網膜・視神経まで及ぶ「眼全体の疾患」で、WAGR症候群WAGR syndromeWAGR症候群（WAGR syndrome）WAGR syndrome（WAGR症候群）でほぼ必発の所見であり、多くの例で最初に気づかれる異常となる。乳児期の虹彩iris虹彩（iris）iris（虹彩）欠損・眼振から疑われ、そこから染色体・遺伝子検索へ進む流れが臨床上の標準的な入口になる。無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）に伴い白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・緑内障・角膜症・眼振・弱視amblyopia弱視（amblyopia）amblyopia（弱視）・視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）を高率に合併し、いずれも視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）の原因になる。

ウィルムス腫瘍

WT1欠失を伴う例の約半数近くがウィルムス腫瘍を発症する（患者登録の解析では約47%）。散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性ウィルムス腫瘍と比べて発症年齢が早く、両側性の頻度が高いことが特徴で、腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）に至らず前駆病変precursor lesion前駆病変（precursor lesion）precursor lesion（前駆病変）（腎芽腫症nephroblastomatosis腎芽腫症（nephroblastomatosis）nephroblastomatosis（腎芽腫症）・腎原性遺残nephrogenic rest腎原性遺残（nephrogenic rest）nephrogenic rest（腎原性遺残））にとどまる例もある。診断時年齢の中央値は5歳未満に集中するが、7〜8歳以降、まれには成人期に発症した報告もある。

泌尿生殖器異常

男児では停留精巣cryptorchidism停留精巣（cryptorchidism）cryptorchidism（停留精巣）（片側・両側とも）、尿道下裂hypospadias尿道下裂（hypospadias）hypospadias（尿道下裂）、外性器低形成hypoplastic external genitalia外性器低形成（hypoplastic external genitalia）hypoplastic external genitalia（外性器低形成）が中心で、出生時から所見が明らかなことが多い。一方女児では所見が乏しい——卵巣の性腺異形成gonadal dysgenesis性腺異形成（gonadal dysgenesis）gonadal dysgenesis（性腺異形成）（線状性腺streak gonad線状性腺（streak gonad）streak gonad（線状性腺））、双角子宮bicornuate uterus双角子宮（bicornuate uterus）bicornuate uterus（双角子宮）、外性器低形成hypoplastic external genitalia外性器低形成（hypoplastic external genitalia）hypoplastic external genitalia（外性器低形成）は外表からは分かりにくく、染色体核型karyotype染色体核型（karyotype）karyotype（染色体核型）が46,XYでも女性型の外性器を呈することがあり、泌尿生殖器の手がかりから診断へたどり着きにくい。

知的障害・発達・行動

軽度から高度までさまざまな知的障害・発達遅滞を伴い、学習困難、表出性・受容性の言語発達遅滞がみられる。自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）、注意欠如・多動症attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)注意欠如・多動症（attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)）attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)（注意欠如・多動症）、強迫症obsessive-compulsive disorder, OCD強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）obsessive-compulsive disorder, OCD（強迫症）状などの行動面の合併も知られ、無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）による視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）と発達評価の解釈を混同しないよう注意する。

WAGRO（過食性肥満）

BDNF欠失を伴う亜群では学童期までに過食性肥満hyperphagic obesity過食性肥満（hyperphagic obesity）hyperphagic obesity（過食性肥満）が顕在化する（発症は10歳前後までが目安）。体重管理を長期フォローに組み込む根拠になる。

長期の腎障害

ウィルムス腫瘍を克服した後の主要な健康課題が、加齢とともに蓄積する腎障害である。先天的な腎尿路の構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）（低形成腎hypoplastic kidney低形成腎（hypoplastic kidney）hypoplastic kidney（低形成腎）、馬蹄腎horseshoe kidney馬蹄腎（horseshoe kidney）horseshoe kidney（馬蹄腎）、腎盂拡張pelvicalyceal dilatation腎盂拡張（pelvicalyceal dilatation）pelvicalyceal dilatation（腎盂拡張）など）に加え、巣状分節性糸球体硬化症focal segmental glomerulosclerosis, FSGS巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）focal segmental glomerulosclerosis, FSGS（巣状分節性糸球体硬化症）・蛋白尿・尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）まで、機能的な腎障害の頻度も高い。とくにウィルムス腫瘍の既往（腎摘Nephrectomy腎摘（Nephrectomy）Nephrectomy（腎摘）除・化学療法歴）がある例は既往のない例より慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）を来しやすく、腫瘍治療後2〜13年という遅れをもって顕在化しうる。⚠️ 末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）に至るリスクは12歳以降で明らかに積み上がるとされ、思春期以降こそフォローを緩めてはならない。

診断

無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）を認めた乳児では、まず11p13欠失の検索を行う。染色体マイクロアレイCMA染色体マイクロアレイ（CMA）CMA（染色体マイクロアレイ）が第一選択で検出率が高く、標的としたFISHやMLPAmultiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)MLPA（multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)）multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)（MLPA）法でも確認できる。⚠️ 欠失サイズは症例により幅があり、小さい欠失はG分染法G-bandingG分染法（G-banding）G-banding（G分染法）の分解能を下回って見逃されうる——プラダー・ヴィリー症候群やWilliams症候群など他の微小欠失症候群microdeletion syndrome微小欠失症候群（microdeletion syndrome）microdeletion syndrome（微小欠失症候群）と同じ限界で、核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）が正常でも臨床像から疑うならFISH・CMAへ進む。無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）を欠く非典型例もあり、無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）がなくても他の徴候の組み合わせから疑う。遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）も行う。

サーベイランスと管理

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aniridia'>無虹彩</span>・11p13欠失でWAGRを確認"] --> B["定期腹部超音波によるウィルムス腫瘍<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>"]
    A --> C["眼科での継続フォロー"]
    A --> D["血圧・尿蛋白・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum creatinine'>血清クレアチニン</span>による腎機能フォロー"]
    B --> E["腫瘍を認めれば腫瘍専門チームへ紹介"]
    D --> F["生涯にわたり継続、成人期は腎臓内科へ移行"]

ウィルムス腫瘍リスクtumor risk腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク）のある小児全般に対しては、出生ないし診断時から腹部超音波による定期サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を行う。広く用いられる指針は3か月ごと・7歳頃までの腹部超音波検査ultrasound (US)超音波検査（ultrasound (US)）ultrasound (US)（超音波検査）だが、WAGR症候群WAGR syndromeWAGR症候群（WAGR syndrome）WAGR syndrome（WAGR症候群）の患者登録では全症例が5歳までに初発のウィルムス腫瘍と診断されており、WAGRに限っては5歳までで十分ではないかという提案もある。特定コホートに基づく提案であり、終了年齢の判断は施設・治療チームの方針に従う。

腎機能については、ウィルムス腫瘍の有無にかかわらず生涯にわたる経過観察を要する。年1回を目安に血圧測定、尿中アルブミン/クレアチニン比、血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）による推算糸球体濾過量estimated glomerular filtration rate, eGFR推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate, eGFR）estimated glomerular filtration rate, eGFR（推算糸球体濾過量）の評価を行い、診断時には先天性腎尿路異常congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT先天性腎尿路異常（congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT）congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT（先天性腎尿路異常）の有無を確認する腎超音波検査ultrasound (US)超音波検査（ultrasound (US)）ultrasound (US)（超音波検査）を行う。成人期への移行時は腎臓内科へ引き継ぎ、フォローを途切れさせない。

鑑別・WT1関連疾患の対比

WAGR症候群WAGR syndromeWAGR症候群（WAGR syndrome）WAGR syndrome（WAGR症候群）は**WT1関連疾患**という枠組みの中でDenys-Drash症候群Denys-Drash syndromeDenys-Drash症候群（Denys-Drash syndrome）Denys-Drash syndrome（Denys-Drash症候群）・Frasier症候群と並び、11p15領域の異常によるBeckwith-Wiedemann症候群Beckwith-Wiedemann syndromeBeckwith-Wiedemann症候群（Beckwith-Wiedemann syndrome）Beckwith-Wiedemann syndrome（Beckwith-Wiedemann症候群）ともウィルムス腫瘍の素因症候群として鑑別に挙がる。PAX6単独の変異・欠失による孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）の無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）は、無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）があってもウィルムス腫瘍リスクtumor risk腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク）が上昇しない点でWAGRと明確に区別される。

💡 同じWT1という1つの遺伝子でも、欠失か点変異か、どのエクソン・イントロンの変異かで腎病変の型とウィルムス腫瘍リスクtumor risk腫瘍リスク（tumor risk）tumor risk（腫瘍リスク）の高さがまったく異なる表現型を生む。「同じ遺伝子＝同じ病気」ではなく、変異の種類と部位が表現型を規定するという好例である。

予後

ウィルムス腫瘍自体は治療成績が良好で、多くは治癒が期待できる。生命予後を規定する主な要因は腫瘍そのものよりも長期の腎機能で、加齢とともに慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）のリスクが積み上がる点が生涯の課題になる。正式な生命予後の研究は乏しいが、40〜50歳代まで生存する例が報告され、成人期まで生存すること自体は珍しくない。

まとめ

• WAGR症候群WAGR syndromeWAGR症候群（WAGR syndrome）WAGR syndrome（WAGR症候群）は11p13にあるWT1とPAX6の隣接遺伝子欠失で生じ、WT1半量不足がウィルムス腫瘍・泌尿生殖器異常genitourinary anomaly泌尿生殖器異常（genitourinary anomaly）genitourinary anomaly（泌尿生殖器異常）を、PAX6半量不足が無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）を説明する。欠失がBDNFに及ぶとWAGRO（過食性肥満hyperphagic obesity過食性肥満（hyperphagic obesity）hyperphagic obesity（過食性肥満））となる。多くはde novoで発生する。
• 無虹彩aniridia無虹彩（aniridia）aniridia（無虹彩）がほぼ必発で最初に気づかれる所見となり、そこから11p13欠失の検索（染色体マイクロアレイchromosomal microarray染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray）chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ）・FISH）へ進む。ウィルムス腫瘍は約45〜50%に発症し、散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）例より早期・両側性の傾向がある。
• 泌尿生殖器異常genitourinary anomaly泌尿生殖器異常（genitourinary anomaly）genitourinary anomaly（泌尿生殖器異常）は男児で所見が明らかな一方、女児では所見に乏しく診断が遅れうる。知的障害・発達遅滞、行動面の合併も伴う。
• ウィルムス腫瘍克服後も腎障害のリスクが12歳以降とくに積み上がるため、血圧・尿蛋白・血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）による腎機能の生涯フォローが欠かせない。
• 同じWT1関連疾患でも、欠失によるWAGR、点変異によるDenys-Drash症候群Denys-Drash syndromeDenys-Drash症候群（Denys-Drash syndrome）Denys-Drash syndrome（Denys-Drash症候群）、スプライス変異によるFrasier症候群で腎病変の型とウィルムス腫瘍・性腺芽腫gonadoblastoma性腺芽腫（gonadoblastoma）gonadoblastoma（性腺芽腫）のリスクが大きく異なる。