巣状分節性糸球体硬化症

🧠 全体像：巣状分節性糸球体硬化症FSGS巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）FSGS（巣状分節性糸球体硬化症）は「一部の糸球体（巣状focal巣状（focal）focal（巣状））の、各糸球体のさらに一部分節（分節性segmental分節性（segmental）segmental（分節性））が硬化する」という光学顕微鏡light microscopy, LM光学顕微鏡（light microscopy, LM）light microscopy, LM（光学顕微鏡）が定義する病理形態パターンの名前であって、単一の疾患ではない。同じFSGSという所見の下に、足細胞podocyte足細胞（podocyte）podocyte（足細胞）そのものが原発的に傷害される一次性、遺伝子変異による遺伝性、HIVやAPOL1リスク多型が関わるウイルス関連、薬剤による直接毒性direct toxicity直接毒性（direct toxicity）direct toxicity（直接毒性）、そしてネフロンNephronネフロン（Nephron）Nephron（ネフロン）量減少や肥満が残存糸球体を過重労働させる適応性adapting適応性（adapting）adapting（適応性）（二次性）という異質な病因が同居する。この病因分類etiologic classification病因分類（etiologic classification）etiologic classification（病因分類）こそが治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を決める——二次性・遺伝性のFSGSに免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）をルーチンで使えば、反応しないまま感染などの害だけが残る。

病理形態としてのFSGS

• 巣状focal巣状（focal）focal（巣状）：すべての糸球体ではなく一部の糸球体だけが侵される（対義語は「びまん性」＝全糸球体）。
• 分節性segmental分節性（segmental）segmental（分節性）：侵された糸球体でも全体ではなく一部分節だけに硬化がある（対義語は「全節性global全節性（global）global（全節性）」＝糸球体全体）。
• 早期病変early stage disease早期病変（early stage disease）early stage disease（早期病変）は傍髄質juxtamedullary傍髄質（juxtamedullary）juxtamedullary（傍髄質）の糸球体から始まりやすく、皮質表層のみの生検検体では病変を採取し損ねるサンプリングエラーが起こり得る。臨床的にFSGSが疑わしいのに初回生検が「正常」または微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）様に見える場合、再生検repeat biopsy再生検（repeat biopsy）repeat biopsy（再生検）や深部組織の追加採取を検討する。

コロンビア分類：5つの組織亜型と予後

同じFSGSでも光顕パターンによって予後・治療反応が異なるため、コロンビア分類Columbia classificationコロンビア分類（Columbia classification）Columbia classification（コロンビア分類）は亜型を区別する。

⚠️ 虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）は他の亜型と機序・治療反応が大きく異なるため、「FSGS＝一律にステロイドを試す」という発想を持ち込まない。虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）を疑う所見（急速な腎機能低下、著明な蛋白尿、該当する背景因子）があれば病因検索を急ぐ。

病因分類が治療を決める

一次性（特発性）

一次性FSGSは急性〜亜急性に発症するネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）を呈し、電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）ではびまん性の足突起消失foot process effacement足突起消失（foot process effacement）foot process effacement（足突起消失）を示す（光顕の分布は「巣状focal巣状（focal）focal（巣状）分節性segmental分節性（segmental）segmental（分節性）」でも、超微形態ultrastructure超微形態（ultrastructure）ultrastructure（超微形態）の障害は糸球体全体に及ぶ）。腎移植後、時間〜数日という短時間で蛋白尿が再発する症例があることは、血中を循環して足細胞podocyte足細胞（podocyte）podocyte（足細胞）を傷害する透過性因子の存在を強く示唆する所見として長く注目されてきた（候補分子は複数提案されているが、単一の確立されたバイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）には至っていない）。

遺伝性

若年発症、家族歴、ステロイド抵抗性steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性）を示す例では遺伝学的検査を検討する。NPHS1・NPHS2はスリット膜slit diaphragmスリット膜（slit diaphragm）slit diaphragm（スリット膜）構成蛋白（ネフリン・ポドシンpodocinポドシン（podocin）podocin（ポドシン））をコードし、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）のステロイド抵抗性steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性）ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の代表的原因である。INF2・TRPC6・ACTN4は常染色体優性の家族性FSGSに関連する。遺伝性FSGSに免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）を投与しても寛解は期待できない。

ウイルス関連

HIV腎症HIV-associated nephropathy (HIVAN)HIV腎症（HIV-associated nephropathy (HIVAN)）HIV-associated nephropathy (HIVAN)（HIV腎症）（HIVAN）は主に虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）FSGSを呈し、抗レトロウイルス療法antiretroviral therapy, ART抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART）antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法）の普及で頻度は減少したが今も重要な原因である。APOL1の2つのリスクバリアント（G1・G2）は主に西アフリカ系祖先に由来し、単独では発症せず、HIV感染やインターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）曝露などの「第二の一撃（セカンドヒット）」が加わることで虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）糸球体症を引き起こすという2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル）で理解されている。

薬剤性

インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）製剤やビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）（特にパミドロン酸pamidronatパミドロン酸（pamidronat）pamidronat（パミドロン酸）などの注射用製剤）は虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）を含むFSGSを誘発しうる。リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）やアナボリックアンドロゲンステロイドは、尿細管毒性や糸球体過剰濾過glomerular hyperfiltration糸球体過剰濾過（glomerular hyperfiltration）glomerular hyperfiltration（糸球体過剰濾過）を介して二次性FSGSの原因となる。いずれも被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）の中止が治療の中心であり、免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）の適応ではない。

適応性・二次性

腎単位nephron腎単位（nephron）nephron（腎単位）（ネフロンNephronネフロン（Nephron）Nephron（ネフロン））量の減少（片腎、低出生体重low birth weight, LBW低出生体重（low birth weight, LBW）low birth weight, LBW（低出生体重）、逆流性腎症reflux nephropathy逆流性腎症（reflux nephropathy）reflux nephropathy（逆流性腎症）など）や肥満、鎌状赤血球症は、残存糸球体の代償性過剰濾過hyperfiltration過剰濾過（hyperfiltration）hyperfiltration（過剰濾過）・過形成を介して二次性にFSGSを来す。多くは傍血管極型perihilar variant傍血管極型（perihilar variant）perihilar variant（傍血管極型）を呈し、蛋白尿は非ネフローゼ域nephrotic-rangeネフローゼ域（nephrotic-range）nephrotic-range（ネフローゼ域）にとどまることが多く、進行は比較的緩徐である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nephrotic syndrome'>ネフローゼ症候群</span>+生検でFSGSパターン"] --> B{"病因は？"}
    B -->|"急性発症・びまん性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foot process effacement'>足突起消失</span>"| C["一次性を想定"]
    B -->|"若年発症・家族歴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steroid-resistant'>ステロイド抵抗性</span>"| D["遺伝性を疑い遺伝学的検査"]
    B -->|"HIV陽性・APOL1リスク背景"| E["ウイルス関連（多くは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='collapsing variant'>虚脱型</span>）"]
    B -->|"該当薬剤の使用歴"| F["薬剤性を疑い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>を確認"]
    B -->|"肥満・片腎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reflux nephropathy'>逆流性腎症</span>など"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adapting'>適応性</span>・二次性を想定"]
    C --> H["高用量ステロイド<br>抵抗例に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcineurin inhibitor, CNI'>カルシニューリン阻害薬</span>"]
    D --> I["免疫抑制は行わず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitor'>RAAS阻害薬</span>などの支持療法"]
    E --> J["原疾患の治療+支持療法"]
    F --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>の中止+支持療法"]
    G --> I

微小変化型との鑑別

• サンプリングエラー：FSGSの病変は傍髄質juxtamedullary傍髄質（juxtamedullary）juxtamedullary（傍髄質）から始まるため、皮質表層に偏った生検検体では病変を捉えられず微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）と誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）しうる。
• ステロイド反応性：微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）は大半がステロイドに良好に反応するのに対し、一次性FSGSでも反応は不良〜遅延しやすく、寛解までに数か月を要することがある。
• 電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）での足突起消失foot process effacement足突起消失（foot process effacement）foot process effacement（足突起消失）の広がり：微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）・一次性FSGSともに足突起消失foot process effacement足突起消失（foot process effacement）foot process effacement（足突起消失）を認めるが、FSGSでは硬化部sclerotic area硬化部（sclerotic area）sclerotic area（硬化部）に加え非硬化部sclerotic area硬化部（sclerotic area）sclerotic area（硬化部）の糸球体でも消失が及ぶびまん性の変化として捉えられ、単独の電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）所見だけで両者を鑑別することはできない。

💡 「FSGSは微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）の進行型（あるいは見逃し）にすぎない」という単純化は誤りである。遺伝性・薬剤性・適応性adapting適応性（adapting）adapting（適応性）のFSGSは微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）とは全く異なる機序で生じており、両者を隔てるのは足細胞podocyte足細胞（podocyte）podocyte（足細胞）傷害の程度と可逆性の違いである。

治療

一次性

• 高用量経口グルココルチコイド（例：プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）1 mg/kg/日、最大80 mg/日程度）を第一選択とし、寛解が得られるまで、あるいは長期にわたり継続してから漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）する。
• ステロイド抵抗性steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant）steroid-resistant（ステロイド抵抗性）ではカルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）（タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）など）を用いる。
• ステロイド・カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）いずれにも抵抗性の難治例では、リツキシマブなどの追加治療を専門施設で個別化する。

遺伝性・ウイルス関連・薬剤性・適応性（二次性）

⭐ これらの病型に免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）をルーチンで使用してはならない。反応しないまま感染などの害だけが残る。

• 被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）があれば中止し、HIV感染があれば抗レトロウイルス療法antiretroviral therapy, ART抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART）antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法）を行うなど、原因への対応を優先する。
• ACE阻害薬またはARBを最大耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）量まで用いて蛋白尿と血圧を管理する。
• 肥満があれば減量を支持し、病型・eGFRに応じてSGLT2阻害薬を追加して腎保護を図る。
• 浮腫には食塩制限とループ利尿薬loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬）を用いる。

移植後再発

一次性FSGSは腎移植後の再発率が高く、報告により幅はあるがおおむね3〜5割とされる。移植後数時間〜数日という短時間での蛋白尿再発は、循環透過性因子circulating permeability factor循環透過性因子（circulating permeability factor）circulating permeability factor（循環透過性因子）の存在を支持する所見であり、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・免疫吸着immunoadsorption免疫吸着（immunoadsorption）immunoadsorption（免疫吸着）や高用量カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）、リツキシマブなどが再発時の治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）肢となる。一方、遺伝性FSGSは病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）の種類によって再発リスクが異なり、一律に低いとは言い切れないため、移植前の遺伝学的評価が再発リスクの見積もりに役立つ。

まとめ

• FSGSは「一部の糸球体の一部分節の硬化」という光顕形態パターンの名前であり、単一疾患ではない。病因分類etiologic classification病因分類（etiologic classification）etiologic classification（病因分類）（一次性・遺伝性・ウイルス関連・薬剤性・適応性adapting適応性（adapting）adapting（適応性）/二次性）が治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を決める。
• コロンビア分類Columbia classificationコロンビア分類（Columbia classification）Columbia classification（コロンビア分類）はNOS・傍血管極型perihilar variant傍血管極型（perihilar variant）perihilar variant（傍血管極型）・細胞型・先端型tip variant先端型（tip variant）tip variant（先端型）・虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）の5亜型に分け、先端型tip variant先端型（tip variant）tip variant（先端型）は予後良好、虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）は予後不良という対照的な傾向を示す。
• 一次性は循環透過性因子circulating permeability factor循環透過性因子（circulating permeability factor）circulating permeability factor（循環透過性因子）が想定され、びまん性の足突起消失foot process effacement足突起消失（foot process effacement）foot process effacement（足突起消失）と移植後の急速な再発がこれを支持する。遺伝性はNPHS1・NPHS2・INF2などの病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）による。
• HIV・APOL1リスク多型はウイルス関連・虚脱型collapsing variant虚脱型（collapsing variant）collapsing variant（虚脱型）の代表的背景であり、2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル）で理解される。インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）、ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）、リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）、アナボリックステロイドanabolic steroidsアナボリックステロイド（anabolic steroids）anabolic steroids（アナボリックステロイド）は薬剤性の代表例である。
• 適応性adapting適応性（adapting）adapting（適応性）・二次性はネフロンNephronネフロン（Nephron）Nephron（ネフロン）量減少や肥満などによる糸球体過剰濾過glomerular hyperfiltration糸球体過剰濾過（glomerular hyperfiltration）glomerular hyperfiltration（糸球体過剰濾過）が機序であり、免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）は無効かつ有害であるため用いない。
• 微小変化型minimal change disease微小変化型（minimal change disease）minimal change disease（微小変化型）との鑑別ではサンプリングエラーとステロイド反応性の違いを踏まえる。
• 一次性には高用量ステロイド、抵抗例にはカルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）を用い、二次性・遺伝性にはRAAS阻害薬renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitorRAAS阻害薬（renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitor）renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitor（RAAS阻害薬）・減量・SGLT2阻害薬などの支持療法を中心とする。
• 一次性FSGSは腎移植後の再発率が高く、急速な再発は循環透過性因子circulating permeability factor循環透過性因子（circulating permeability factor）circulating permeability factor（循環透過性因子）説を支持する。