糸球体疾患の発症機序

🧠 全体像：糸球体疾患は「臨床像」「組織像」「免疫機序」という3つの独立したレンズで記述する。同じ疾患でも臨床的にはネフローゼ、組織学的には膜性、免疫学的にはポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） 抗原に対するその場免疫複合体性、というように3層が同時に成り立つ点を押さえると、各分類の使い分けに迷わない。

分類の3つのアプローチ

糸球体疾患の分類は専門分野で異なる：

1. 臨床的 — 臨床医が見るもの（検査、症状）
2. 組織学的 — 病理医が見るもの
3. 免疫学的 — 免疫機序

臨床的分類

A）急性腎炎症候群

• 血尿（肉眼的なことも顕微鏡的なこともある。変形赤血球dysmorphic RBCs変形赤血球（dysmorphic RBCs）dysmorphic RBCs（変形赤血球）・赤血球円柱RBC casts 赤血球円柱（RBC casts）RBC casts（赤血球円柱） は糸球体由来を示す）
• 軽度タンパク尿 proteinuriaタンパク尿（proteinuria） proteinuria（タンパク尿）
• 軽度高血圧
• 一部で乏尿・高窒素血症Azotemia高窒素血症（Azotemia）Azotemia（高窒素血症）

B）急速進行性糸球体腎炎

• 数日〜数週での急速な腎機能喪失。
• 未治療 → 急性腎不全acute kidney injury急性腎不全（acute kidney injury）acute kidney injury（急性腎不全）・死。
• 症状：乏尿・無尿anuria無尿（anuria）anuria（無尿）、血尿、タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）。
• 半月体形成crescent formation 半月体形成（crescent formation）crescent formation（半月体形成） の形態 — 重度の毛細血管傷害 → フィブリンの漏出 → Bowman嚢の増殖 → 半月体crescent半月体（crescent）crescent（半月体）。

C）ネフローゼ症候群

• 大量タンパク尿massive (nephrotic-range) proteinuria大量タンパク尿（massive (nephrotic-range) proteinuria）massive (nephrotic-range) proteinuria（大量タンパク尿）＋低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）が必須の2項目。閾値は文書で書き方が違い、日本の成人の臨床的定義は尿蛋白3.5 g/日以上・血清アルブミンserum albumin 血清アルブミン（serum albumin）serum albumin（血清アルブミン） 3.0 g/dL以下¹、KDIGOKDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes） 2021は3.5 g/日超・30 g/L（3.0 g/dL）未満である²（詳細はネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群））。
• 全身性浮腫anasarca全身性浮腫（anasarca）anasarca（全身性浮腫）（膠質浸透圧oncotic pressure 膠質浸透圧（oncotic pressure）oncotic pressure（膠質浸透圧） の低下）。どちらの文書でも浮腫と脂質異常は重要だが必須ではない。
• 高リポタンパク血症Hyperlipoproteinemia高リポタンパク血症（Hyperlipoproteinemia）Hyperlipoproteinemia（高リポタンパク血症）（代償性の肝合成）→ 脂肪尿Lipiduria 脂肪尿（Lipiduria）Lipiduria（脂肪尿） （卵円形脂肪体oval fat bodies卵円形脂肪体（oval fat bodies）oval fat bodies（卵円形脂肪体））。

D）無症候性血尿・タンパク尿

• 症状なし、軽度の尿異常のみ。

E）慢性糸球体腎炎

• 末期腎End-Stage Kidney末期腎（End-Stage Kidney）End-Stage Kidney（末期腎）、遷延する尿毒症 uremia尿毒症（uremia） uremia（尿毒症）。

組織学的分類

A）糸球体の細胞増多

• 以下の細胞増殖：
  • 毛細血管内皮細胞
  • 上皮細胞（壁側・臓側）
  • メサンギウム細胞mesangial cellsメサンギウム細胞（mesangial cells）mesangial cells（メサンギウム細胞）
• 白血球浸潤leukocyte infiltration白血球浸潤（leukocyte infiltration）leukocyte infiltration（白血球浸潤）：好中球、単球、リンパ球。

B）GBM（糸球体基底膜）肥厚

• 線状（抗GBM）またはびまん性（免疫複合体）の肥厚。
• 上皮下または内皮下subendothelial内皮下（subendothelial）subendothelial（内皮下）の顆粒状沈着 granular deposit顆粒状沈着（granular deposit） granular deposit（顆粒状沈着）。

C）硝子化・硬化

• 毛細血管が硝子性硬化Hyalinization/Sclerosis 硝子性硬化（Hyalinization/Sclerosis）Hyalinization/Sclerosis（硝子性硬化） 組織に置換 → 硬化。
• 血漿タンパクplasma protein 血漿タンパク（plasma protein）plasma protein（血漿タンパク） の析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） （硝子）。
• 末期疾患の特徴。

分布の記述子：

免疫学的分類

抗体介在性傷害の3機序：

1. 循環抗原-抗体免疫複合体の沈着（III型過敏）
2. その場 in-situ場（in-situ） in-situ（場）での抗体反応（固定された内在抗原または植え込み抗原に対する）
3. 糸球体細胞成分に対する抗体

A）循環免疫複合体GN（III型過敏）

• 抗原は糸球体由来でない：
  • 内因性：例、SLE（抗DNADNA（deoxyribonucleic acid））
  • 外因性：細菌、ウイルス、寄生虫
• 複合体が循環中で形成 → 糸球体に沈着 → 補体＋白血球の活性化 → 傷害。
• 沈着部位site of deposition 沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位） ：内皮下subendothelial内皮下（subendothelial）subendothelial（内皮下）、上皮下、メサンギウムmesangiumメサンギウム（mesangium）mesangium（メサンギウム）。
• 蛍光抗体（IF）：顆粒状沈着 granular deposit顆粒状沈着（granular deposit） granular deposit（顆粒状沈着）。
• 複合体は白血球・メサンギウム細胞mesangial cells メサンギウム細胞（mesangial cells）mesangial cells（メサンギウム細胞） で分解・貪食されうる。

B）その場免疫複合体GN

抗GBM抗体anti-GBM antibody 抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体） GN

• GBMの固定抗原に対する抗体（IV型コラーゲンtype IV collagenIV型コラーゲン（type IV collagen）type IV collagen（IV型コラーゲン） — NC1ドメインのα3鎖の成分）³。
• IF：線状のIgGパターン。
• 肺胞基底膜alveolar basement membrane肺胞基底膜（alveolar basement membrane）alveolar basement membrane（肺胞基底膜）との交差反応 cross-reactivity交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） → Goodpasture症候群Goodpasture syndromeGoodpasture症候群（Goodpasture syndrome）Goodpasture syndrome（Goodpasture症候群）（肺＋腎）。

植え込まれた非糸球体抗原に対する抗体

• 抗原が糸球体に沈着し、循環抗体と反応。
• 内因性：DNA、IgA。
• 外因性：細菌抗原 bacterial antigen細菌抗原（bacterial antigen） bacterial antigen（細菌抗原）、凝集タンパク、薬物。
• IF：主に顆粒状 granular顆粒状（granular） granular（顆粒状）、線状のことも。

Heymann腎炎（膜性GNの実験モデル）

• ラットrat ラット（rat）rat（ラット） を近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） の刷子縁brush border刷子縁（brush border）brush border（刷子縁）抽出物で免疫する（能動型detrusor hyperreflexia能動型（detrusor hyperreflexia）detrusor hyperreflexia（能動型））か、その抽出物に対してウサギで作った抗体をラット rat ラット（rat） rat（ラット） へ投与する（受動型sphincter atony受動型（sphincter atony）sphincter atony（受動型））と膜性GNが起こる。標的のメガリンmegalinメガリン（megalin）megalin（メガリン）は刷子縁 brush border 刷子縁（brush border） brush border（刷子縁） にもラット rat ラット（rat） rat（ラット） のポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） にも発現しているため、抗体がポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） 表面の抗原にその場で結合して上皮下沈着 subepithelial deposits 上皮下沈着（subepithelial deposits） subepithelial deposits（上皮下沈着） をつくる。
• ヒトの膜性腎症 membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy） membranous nephropathy（膜性腎症） でも同じ「ポドサイトpodocyte ポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト） 抗原に対するその場免疫複合体」の構図が当てはまるが、抗原はメガリン megalin メガリン（megalin） megalin（メガリン） ではない。主要抗原として同定されたのはポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） に発現するM型ホスホリパーゼA2 phospholipase A2 (PLA2) ホスホリパーゼA2（phospholipase A2 (PLA2)） phospholipase A2 (PLA2)（ホスホリパーゼA2） 受容体（PLA2R）で、特発性膜性腎症 membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy） membranous nephropathy（膜性腎症） 37例中26例（70%）の血清がこれを認識した⁴。
• IF：顆粒状沈着 granular deposit顆粒状沈着（granular deposit） granular deposit（顆粒状沈着）。

C）糸球体細胞に対する抗体

• 内皮・メサンギウムmesangiumメサンギウム（mesangium）mesangium（メサンギウム）・上皮細胞の抗原に抗体が直接結合して傷害する機序（主に実験モデルで示されてきた）。
• 講義ではANCAANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody）関連血管炎をこの枠で扱うが、⚠️ ANCA（抗好中球細胞質抗体antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)抗好中球細胞質抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)）antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)（抗好中球細胞質抗体））の標的は名前のとおり好中球の細胞質抗原（MPO・PR3）で、糸球体細胞そのものではない。ANCAに活性化された好中球が糸球体毛細血管 glomerular capillary 糸球体毛細血管（glomerular capillary） glomerular capillary（糸球体毛細血管） を傷害するため、蛍光抗体法immunofluorescence 蛍光抗体法（immunofluorescence）immunofluorescence（蛍光抗体法） では免疫沈着 immune deposit 免疫沈着（immune deposit） immune deposit（免疫沈着） が乏しい（少数免疫型）。少数免疫型の半月体形成性腎炎 crescentic nephritis 半月体形成性腎炎（crescentic nephritis） crescentic nephritis（半月体形成性腎炎） は、大半の例で循環ANCAが見つかるANCA病とよく対応する³。ANCA関連糸球体腎炎の組織像は、国際腎病理ワーキンググループにより巣状 focal巣状（focal） focal（巣状）・半月体crescent 半月体（crescent）crescent（半月体） 型・混合型・硬化型morpheaform BCC 硬化型（morpheaform BCC）morpheaform BCC（硬化型） の4カテゴリーに分類されている⁵。

D）抗体以外の機序

• 補体第二経路alternative complement pathway 補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路） の制御異常：免疫グロブリンの沈着が乏しくC3が優位に沈着する（C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）。ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）のMPGNの項）。
• ポドサイトpodocyte ポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト） 傷害：微小変化型 minimal change disease 微小変化型（minimal change disease） minimal change disease（微小変化型） や巣状分節性糸球体硬化症 focal segmental glomerulosclerosis, FSGS 巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS） focal segmental glomerulosclerosis, FSGS（巣状分節性糸球体硬化症） では、免疫複合体ではなくポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） の傷害が起点になる。

クイックリファレンス — IFパターン

💡 ポイント： 糸球体疾患 → 5つの臨床像（腎炎性、RPGN、ネフローゼ、無症候性、慢性）。病理学的特徴 ＝ 細胞増多pleocytosis細胞増多（pleocytosis）pleocytosis（細胞増多）、GBM肥厚、硬化、巣状focal巣状（focal）focal（巣状）/びまん性＋分節性 segmental分節性（segmental） segmental（分節性）/全節性global 全節性（global）global（全節性） で記述。3つの免疫機序：循環免疫複合体circulating immune complex循環免疫複合体（circulating immune complex）circulating immune complex（循環免疫複合体）（顆粒状granular 顆粒状（granular）granular（顆粒状） IF、III型）、その場（線状IF ＝ 抗GBM → Goodpasture、顆粒状granular顆粒状（granular）granular（顆粒状） ＝ Heymann/膜性）、ANCA血管炎（沈着が乏しい少数免疫型。ANCAの標的は好中球抗原）。

まとめ

• 糸球体疾患は臨床的（急性腎炎症候群acute nephritic syndrome急性腎炎症候群（acute nephritic syndrome）acute nephritic syndrome（急性腎炎症候群）・RPGNRPGN（rapidly progressive glomerulonephritis）・ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・無症候性血尿asymptomatic hematuria無症候性血尿（asymptomatic hematuria）asymptomatic hematuria（無症候性血尿）/タンパク尿proteinuriaタンパク尿（proteinuria）proteinuria（タンパク尿）・慢性GN）、組織学的（細胞増多pleocytosis細胞増多（pleocytosis）pleocytosis（細胞増多）・GBM肥厚・硝子化hyalinization 硝子化（hyalinization）hyalinization（硝子化） 硬化）、免疫学的（循環免疫複合体circulating immune complex循環免疫複合体（circulating immune complex）circulating immune complex（循環免疫複合体）・その場免疫複合体・糸球体細胞への抗体）の3つの独立した軸で分類する。
• 分布は巣状 focal巣状（focal） focal（巣状）/びまん性（侵される糸球体の割合）と分節性 segmental分節性（segmental） segmental（分節性）/全節性global 全節性（global）global（全節性） （1つの糸球体内での範囲）で記述する。
• 蛍光抗体パターンは機序を反映する：線状IgG＝抗GBM抗体 anti-GBM antibody 抗GBM抗体（anti-GBM antibody） anti-GBM antibody（抗GBM抗体） （Goodpasture症候群Goodpasture syndromeGoodpasture症候群（Goodpasture syndrome）Goodpasture syndrome（Goodpasture症候群））、顆粒状granular 顆粒状（granular）granular（顆粒状） ＝免疫複合体、沈着が乏しい＝ANCA関連血管炎（ANCAの標的は好中球のMPO・PR3で、糸球体細胞ではない）。
• Heymann腎炎は膜性GNの実験モデルで、ラットrat ラット（rat）rat（ラット） のポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） 抗原メガリン megalin メガリン（megalin） megalin（メガリン） への抗体がその場で免疫複合体をつくる。ヒトの主要抗原は別分子のPLA2Rである。
• ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） の必須項目は大量タンパク尿 massive (nephrotic-range) proteinuria 大量タンパク尿（massive (nephrotic-range) proteinuria） massive (nephrotic-range) proteinuria（大量タンパク尿） と低アルブミン血症 hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia） hypoalbuminemia（低アルブミン血症） で、閾値の書き方は日本の基準（3.5 g/日以上・3.0 g/dL以下）とKDIGO 2021（3.5 g/日超・3.0 g/dL未満）で異なる。