ネフローゼ症候群と蛋白尿性疾患

🧠 全体像：ネフローゼ症候群 nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome） nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） は高度蛋白尿 heavy proteinuria 高度蛋白尿（heavy proteinuria） heavy proteinuria（高度蛋白尿） （成人では通常 >3.5 g/day相当）、低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）、浮腫、脂質異常を特徴とする。蛋白喪失protein loss 蛋白喪失（protein loss）protein loss（蛋白喪失） だけでなく、血栓、感染、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）、薬物・結合蛋白binding protein 結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白） の喪失を管理し、腎生検と血清学的検査で原因疾患を定める。

病態と合併症

flowchart TD
    A["糸球体透過性亢進"] --> B["大量蛋白尿"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoalbuminemia'>低アルブミン血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased oncotic pressure'>膠質浸透圧低下</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effective circulating volume'>有効循環血漿量</span>低下＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renin-angiotensin-aldosterone system'>RAAS</span>活性化"]
    D --> E["Na・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water retention'>水貯留</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='generalized edema'>全身浮腫</span>"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombin'>アンチトロンビン</span>など喪失→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thrombotic risk'>血栓リスク</span>"]
    B --> G["Ig喪失→感染リスク"]
    B --> H["ビタミンD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='binding protein'>結合蛋白</span>・甲状腺ホルモン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='binding protein'>結合蛋白</span>喪失"]
    B --> I["肝リポ蛋白合成増加→脂質異常"]

尿蛋白/クレアチニン比urine protein-to-creatinine ratio 尿蛋白/クレアチニン比（urine protein-to-creatinine ratio）urine protein-to-creatinine ratio（尿蛋白/クレアチニン比） で定量し、尿沈渣、腎機能、アルブミン、脂質、糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）、補体、ANAANA（antinuclear antibody）、感染、単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）、anti-PLA2Rなどを病歴に応じて調べる。成人の原因不明例では腎生検が診断の中心となる。

💡 膜性腎症membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症） は、抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody 抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体） だけで生検を省ける場合がある唯一に近い糸球体疾患。 腎機能が保たれ、悪性腫瘍・感染・薬剤・自己免疫といった二次性の原因が見当たらない抗PLA2R抗体 anti-PLA2R antibody 抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody） anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体） 陽性例では、腎生検を省いて原発性膜性腎症 membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy） membranous nephropathy（膜性腎症） と診断できる¹。抗体価antibody titer 抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価） は診断だけでなく治療反応の追跡指標にもなり、免疫学的寛解immunological remission 免疫学的寛解（immunological remission）immunological remission（免疫学的寛解） は蛋白尿の改善に先行する²。ただし省略できるのは「腎機能が保たれ二次性が否定的」という条件下だけで、腎機能低下例や非典型例では生検を省かない。

💡 抗PLA2R陰性でも「原因抗原が無い」わけではない。 特発性膜性腎症 membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy） membranous nephropathy（膜性腎症） の約70%が抗PLA2R1抗体を伴う一方、陰性例の一部（欧州コホート44例中6例、ボストンコホート110例中9例）は250 kDのTHSD7Aを標的とする抗体を持つ。この抗体は抗PLA2R1陽性例74例、他の糸球体疾患76例、健常対照44例のいずれにも認められなかった³。標的抗原target antigen 標的抗原（target antigen）target antigen（標的抗原） はその後さらに増えており、抗体パネルの陰性を「二次性である」根拠にしない。

主要疾患の比較

アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） に副腎皮質ステロイドを一律投与してはならない。AL型は形質細胞クローン、AA型は持続炎症など、前駆蛋白に合わせた治療が必要である。

💡 膜性腎症membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症） の免疫抑制で、リツキシマブがカルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） に並ぶ位置に上がった根拠。 MENTOR試験（蛋白尿5 g/日以上、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 40 mL/min/1.73 m²以上、RAS阻害3か月以上の130例）で、リツキシマブ1000 mgを14日間隔で2回（部分反応なら6か月後に再投与）はシクロスポリン cyclosporin シクロスポリン（cyclosporin） cyclosporin（シクロスポリン） 3.5 mg/kg/日と比べ、12か月の完全・部分寛解partial remission 部分寛解（partial remission）partial remission（部分寛解） 率60%対52%で非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） （p=0.004）、24か月では60%対20%と優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示した（差40ポイント、95%CI 25〜55）。重篤な有害事象も17%対31%と少なかった⁴。糸球体疾患の治療指針は2012年版を全面更新したKDIGOKDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes） 2021が現行の正本で、膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）・微小変化群・巣状分節性糸球体硬化症focal segmental glomerulosclerosis, FSGS巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis, FSGS）focal segmental glomerulosclerosis, FSGS（巣状分節性糸球体硬化症）・ネフローゼ症候群nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） を含む各章を診断・予後・治療・特殊状況の順で扱う⁵。

ループス腎炎の分類

この区分は国際腎臓学会・腎病理学会の作業部会が2003年にWHOWHO（World Health Organization）分類を改訂したもので、クラスIIIとIVの境目は「病変糸球体が50%未満か以上か」である⁶。ワイヤーループ病変wire-loop lesion ワイヤーループ病変（wire-loop lesion）wire-loop lesion（ワイヤーループ病変） は主に大量の内皮下沈着 subendothelial deposit内皮下沈着（subendothelial deposit） subendothelial deposit（内皮下沈着）、スパイク形成spike formation スパイク形成（spike formation）spike formation（スパイク形成） は上皮下沈着 subepithelial deposits 上皮下沈着（subepithelial deposits） subepithelial deposits（上皮下沈着） を反映する。活動性III／IV±V型はグルココルチコイドにミコフェノール酸 mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid） mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 製剤、低用量静注シクロホスファミド cyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド）、または条件に応じベリムマブbelimumabベリムマブ（belimumab）belimumab（ベリムマブ）/CNI併用を組み合わせる。KDIGO 2024ループス腎炎 lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN） lupus nephritis, LN（ループス腎炎） ガイドラインは活動性III/IV型の初期治療を、ミコフェノール酸mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系＋ベリムマブ belimumabベリムマブ（belimumab） belimumab（ベリムマブ）、ミコフェノール酸mycophenolic acid ミコフェノール酸（mycophenolic acid）mycophenolic acid（ミコフェノール酸） 系＋カルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （ボクロスポリンvoclosporinボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）・シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン））、低用量シクロホスファミドlow-dose cyclophosphamide 低用量シクロホスファミド（low-dose cyclophosphamide）low-dose cyclophosphamide（低用量シクロホスファミド） ＋ベリムマブ belimumab ベリムマブ（belimumab） belimumab（ベリムマブ） という三剤レジメンとして提示しており、ボクロスポリンvoclosporin ボクロスポリン（voclosporin）voclosporin（ボクロスポリン） は腎機能が保たれポドサイト podocyte ポドサイト（podocyte） podocyte（ポドサイト） 障害由来のネフローゼ域蛋白尿 nephrotic-range proteinuria ネフローゼ域蛋白尿（nephrotic-range proteinuria） nephrotic-range proteinuria（ネフローゼ域蛋白尿） がある例の選択肢になる⁷。V型はRAS阻害・血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）・ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） を基本に、ネフローゼ域蛋白尿nephrotic-range proteinuria ネフローゼ域蛋白尿（nephrotic-range proteinuria）nephrotic-range proteinuria（ネフローゼ域蛋白尿） なら免疫抑制を加える。

全身管理

• 塩分制限とループ利尿薬 loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics） loop diuretics（ループ利尿薬） で浮腫をゆっくり是正し、過度の血管内容量低下を避ける。
• RAS阻害薬をアルブミン尿 albuminuriaアルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿）・血圧に応じ用い、糖尿病・CKDCKD（chronic kidney disease）では適応があればSGLT2阻害薬を用いる。DAPA-CKD試験ではeGFReGFR（estimated glomerular filtration rate） 25〜75 mL/min/1.73 m²・尿アルブミン/クレアチニン比urine albumin-to-creatinine ratio 尿アルブミン/クレアチニン比（urine albumin-to-creatinine ratio）urine albumin-to-creatinine ratio（尿アルブミン/クレアチニン比） 200〜5000 mg/gのCKDでダパグリフロジン dapagliflozin ダパグリフロジン（dapagliflozin） dapagliflozin（ダパグリフロジン） が複合腎アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） をハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.61（95%CI 0.51〜0.72）で減らした。ただし全例がアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） を有する集団なので、アルブミン尿albuminuria アルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿） のない患者への外挿はこの試験からは導けない⁸。
• スタチンは総心血管リスク total cardiovascular risk 総心血管リスク（total cardiovascular risk） total cardiovascular risk（総心血管リスク） に応じ、ワクチンと感染予防も検討する。
• 予防的抗凝固は膜性腎症 membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy） membranous nephropathy（膜性腎症）、アルブミン値、出血リスク、既往などを統合して個別化する。アルブミン <20 g/LだけでアスピリンまたはLMWHを自動的に開始しない。原発性膜性腎症 membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy） membranous nephropathy（膜性腎症） 898例に基づく決定モデルでは、便益対リスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） は出血低リスク例でアルブミン3 g/dL未満の4.5対1から2 g/dL未満の13.1対1へ上がるが、出血高リスク例ではアルブミン値によらず便益が見込めない⁹。

まとめ

• 高度蛋白尿heavy proteinuria高度蛋白尿（heavy proteinuria）heavy proteinuria（高度蛋白尿）、低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）、浮腫を確認し、血栓・感染・AKIを同時に評価する。
• 原発性FSGSと二次性FSGS、膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）、アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 型など原因別に治療する。
• Lupus腎炎Class IVは「50%以上の糸球体病変」であり、III／IV±V型は迅速な病型別免疫抑制が必要である。