Disease Atlas · 全身 · 疾患

アミロイドーシス

Amyloidosis

臓器系: 全身血液
科目: PathologyInternal Medicine
トピック: 病理学 A/13：アミロイドーシス内科学 S-43：ALアミロイドーシス
鑑別疾患: 糖尿病性腎症膜性腎症
続発疾患: ネフローゼ症候群拘束型心筋症慢性心不全末梢神経絞扼症候群
治療薬: ダラツムマブボルテゾミブシクロホスファミドデキサメタゾンメルファランフロセミド
症状: 下痢出血傾向便秘肝腫大
検査値: ナトリウム利尿ペプチド M蛋白全体長軸方向ストレイン交感神経皮膚反応
組織像: 腎アミロイドーシス（Congo red染色）脾・腎アミロイドーシス（肉眼標本）
原因となる疾患: Waldenströmマクログロブリン血症クリオピリン関連周期熱症候群家族性地中海熱関節リウマチ多発性骨髄腫
適応薬: ダラツムマブ

🧠 全体像：アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）は、異常フォールディングした前駆蛋白がβプリーツシート構造beta-pleated sheet structureβプリーツシート構造（beta-pleated sheet structure）beta-pleated sheet structure（βプリーツシート構造）の不溶性線維（アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド））として細胞外に沈着し、臓器を圧迫・障害する疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）である。「アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）」は単一疾患ではなく、沈着する前駆蛋白の種類によって原因・治療がまったく異なるという点が学習の核心であり、免疫グロブリン軽鎖light chain, AL免疫グロブリン軽鎖（light chain, AL）light chain, AL（免疫グロブリン軽鎖）に由来するAL型（形質細胞疾患）、慢性炎症由来のSAA蛋白によるAA型、トランスサイレチンTTRトランスサイレチン（TTR）TTR（トランスサイレチン）由来のATTR型（遺伝性・野生型）を区別して考える。学習の幹は「原因不明の腎障害・拘束型心筋症restrictive cardiomyopathy, RCM拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM）restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症）・末梢神経障害・巨舌macroglossia巨舌（macroglossia）macroglossia（巨舌）などを見たら疑う→コンゴレッド染色Congo red stainコンゴレッド染色（Congo red stain）Congo red stain（コンゴレッド染色）でアップルグリーン複屈折apple-green birefringenceアップルグリーン複屈折（apple-green birefringence）apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折）を確認する→血清・尿免疫固定urine immunofixation尿免疫固定（urine immunofixation）urine immunofixation（尿免疫固定）と質量分析mass spectrometry質量分析（mass spectrometry）mass spectrometry（質量分析）などで前駆蛋白型を正確に同定する→型別に治療する（ALはクローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）への標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）、AAは原疾患治療、ATTRはTTR安定化薬・遺伝子サイレンシング薬）」。

病態

アミロイド線維amyloid fibrilアミロイド線維（amyloid fibril）amyloid fibril（アミロイド線維）はβプリーツシート構造beta-pleated sheet structureβプリーツシート構造（beta-pleated sheet structure）beta-pleated sheet structure（βプリーツシート構造）をとって凝集し不溶性となるため、生体内in vivo生体内（in vivo）in vivo（生体内）の蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）機構で除去されにくい。沈着した組織は圧迫萎縮pressure atrophy圧迫萎縮（pressure atrophy）pressure atrophy（圧迫萎縮）を来し、臓器機能が徐々に失われる。

flowchart TD
    A["前駆蛋白の異常フォールディング"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-pleated sheet structure'>βプリーツシート構造</span>への凝集"]
    B --> C["不溶性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid fibril'>アミロイド線維</span>の形成"]
    C --> D["細胞外への沈着"]
    D --> E["組織の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pressure atrophy'>圧迫萎縮</span>・機能障害"]
    E --> F["罹患臓器に応じた症候（腎・心・神経・肝・軟部組織）"]

主な型と前駆蛋白

型	前駆蛋白	主な原因・関連疾患
AL（immunoglobulin light chain）	免疫グロブリン軽鎖light chain, AL免疫グロブリン軽鎖（light chain, AL）light chain, AL（免疫グロブリン軽鎖）（λ優位）	クローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）疾患。多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）など形質細胞異常症を伴うことがある
AA（serum amyloid A）	血清アミロイドA蛋白serum amyloid A protein血清アミロイドA蛋白（serum amyloid A protein）serum amyloid A protein（血清アミロイドA蛋白）（SAA、肝由来の急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白））	慢性炎症性疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）、慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）症など）、家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）
ATTR（遺伝性）	変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）トランスサイレチンtransthyretinトランスサイレチン（transthyretin）transthyretin（トランスサイレチン）	TTR遺伝子変異による常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝）。多発神経障害polyneuropathy多発神経障害（polyneuropathy）polyneuropathy（多発神経障害）・心筋症を来す
ATTR（野生型）	野生型トランスサイレチンtransthyretinトランスサイレチン（transthyretin）transthyretin（トランスサイレチン）	加齢に伴う沈着。高齢男性の拘束型心筋症restrictive cardiomyopathy, RCM拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM）restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症）・両側手根管症候群carpal tunnel syndrome手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）の原因の一つ
Aβ	アミロイド前駆体蛋白APPアミロイド前駆体蛋白（APP）APP（アミロイド前駆体蛋白）	アルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）の老人斑senile plaques老人斑（senile plaques）senile plaques（老人斑）（中枢神経限局性で全身性アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）とは扱いが異なる）

💡 AA型はIL-1・IL-6などの炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）が肝でのSAA産生を促進し、蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）産物がAA線維として沈着する経路である。原疾患の炎症を制御できれば進行を止められる点がAL・ATTRと異なる。

臨床像

罹患臓器によって症候が大きく異なるため、複数臓器にまたがる原因不明の症候を統合的に評価することが診断の鍵となる。

臓器	主な所見
腎臓	アルブミン優位の蛋白尿、ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）、腎機能低下（最も予後不良な臓器病変の一つ）
心臓	壁肥厚を伴う拘束型心筋症restrictive cardiomyopathy, RCM拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM）restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症）、心不全（左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）が保たれたまま悪化するHFpEFheart failure with preserved ejection fractionHFpEF（heart failure with preserved ejection fraction）heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）様の経過）、心電図の低電位low voltage低電位（low voltage）low voltage（低電位）、不整脈、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）を伴いやすい
末梢・自律神経	感覚運動性多発神経障害polyneuropathy多発神経障害（polyneuropathy）polyneuropathy（多発神経障害）、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、消化管運動GI motility消化管運動（GI motility）GI motility（消化管運動）障害（下痢・便秘の交代）
軟部組織	巨舌macroglossia巨舌（macroglossia）macroglossia（巨舌）、眼窩周囲紫斑periorbital purpura眼窩周囲紫斑（periorbital purpura）periorbital purpura（眼窩周囲紫斑）、両側性手根管症候群carpal tunnel syndrome手根管症候群（carpal tunnel syndrome）carpal tunnel syndrome（手根管症候群）
肝・消化管	肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、ALP上昇、吸収不良、出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）

⚠️ 心不全に対して通常量のACE阻害薬やβ遮断薬を用いると、アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）浸潤による自律神経障害autonomic neuropathy自律神経障害（autonomic neuropathy）autonomic neuropathy（自律神経障害）・拘束型血行動態のため強い低血圧を来しうる。用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）を慎重に行う。

診断

flowchart TD
    A["原因不明の心肥厚・蛋白尿・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyneuropathy'>多発神経障害</span>など"] --> B["血清・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urine immunofixation'>尿免疫固定</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum free light chain ratio'>血清遊離軽鎖比</span>"]
    B --> C["罹患が疑われる臓器の評価（心エコー・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Biomarkers'>バイオマーカー</span>、腎機能など）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abdominal fat pad aspiration'>腹壁脂肪吸引</span>または罹患臓器の生検"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Congo red stain'>コンゴレッド染色</span>陽性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polarized light'>偏光</span>下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apple-green birefringence'>アップルグリーン複屈折</span>"}
    E -->|"陽性"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mass spectrometry'>質量分析</span>などで前駆蛋白型を同定"]
    E -->|"陰性だが疑い強い"| G["別部位・罹患臓器の生検を追加"]
    F --> H["AL疑いなら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal plasma cells'>クローン性形質細胞</span>を評価、ATTR疑いなら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>"]

血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動）のみでは軽鎖異常を見逃すため、血清免疫固定serum immunofixation血清免疫固定（serum immunofixation）serum immunofixation（血清免疫固定）、尿免疫固定urine immunofixation尿免疫固定（urine immunofixation）urine immunofixation（尿免疫固定）、血清遊離軽鎖比serum free light chain ratio血清遊離軽鎖比（serum free light chain ratio）serum free light chain ratio（血清遊離軽鎖比）を組み合わせて評価する。病理診断pathological diagnosis病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断）はコンゴレッド染色Congo red stainコンゴレッド染色（Congo red stain）Congo red stain（コンゴレッド染色）による偏光polarized light偏光（polarized light）polarized light（偏光）下アップルグリーン複屈折apple-green birefringenceアップルグリーン複屈折（apple-green birefringence）apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折）(赤緑二色性dichroism二色性（dichroism）dichroism（二色性）)を確認し、免疫染色に加えて可能であれば質量分析mass spectrometry質量分析（mass spectrometry）mass spectrometry（質量分析）で沈着蛋白の型を直接同定する（免疫染色のみでは型の誤判定がありうる）。

心アミロイドーシスcardiac amyloidosis心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis）cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス）が疑われ、かつ血中・尿中に単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）を認めない場合は、骨シンチグラフィbone scintigraphy骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ）がATTR心アミロイドーシスcardiac amyloidosis心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis）cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス）の診断に有用である。ただし単クローン性ガンマグロブリン血症monoclonal gammopathy単クローン性ガンマグロブリン血症（monoclonal gammopathy）monoclonal gammopathy（単クローン性ガンマグロブリン血症）は高齢者に非特異的にみられうるため、陽性であってもAL・ATTRの鑑別を省略してはならない。ATTR疑い例suspected case疑い例（suspected case）suspected case（疑い例）ではTTR遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で遺伝性か野生型かを鑑別する。

治療

型によって治療の考え方が根本的に異なるため、前駆蛋白型の同定を経ずに治療を開始しない。

型	治療の中心
AL	クローン性形質細胞clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞）を標的とする治療。新規診断例では適格性と臓器機能に応じてダラツムマブdaratumumabダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ）＋ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）＋デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）を中心に用い、全身状態良好well-appearing全身状態良好（well-appearing）well-appearing（全身状態良好）な選択例では高用量メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）後の自家造血幹細胞移植autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)）autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植）を検討する
AA	原疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）、慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）症、家族性地中海熱familial Mediterranean fever (FMF)家族性地中海熱（familial Mediterranean fever (FMF)）familial Mediterranean fever (FMF)（家族性地中海熱）など）の炎症を積極的に制御することがアミロイド沈着amyloid depositionアミロイド沈着（amyloid deposition）amyloid deposition（アミロイド沈着）の進行抑制につながる
ATTR（遺伝性・野生型）	TTR四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）を安定化する薬剤（タファミジスtafamidisタファミジス（tafamidis）tafamidis（タファミジス）など）や、TTR mRNAを標的とする核酸医薬nucleic acid therapeutic核酸医薬（nucleic acid therapeutic）nucleic acid therapeutic（核酸医薬）（パチシラン、ブトリシランなど）を用いる。心臓移植heart transplantation心臓移植（heart transplantation）heart transplantation（心臓移植）・肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）は高度選択例に限る

AL治療の効果は、血清遊離軽鎖serum free light chain血清遊離軽鎖（serum free light chain）serum free light chain（血清遊離軽鎖）による血液学的反応と、NT-proBNPN-terminal pro-B-type natriuretic peptideNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）・蛋白尿などの臓器反応を別々に追跡して評価する。

臓器支持療法

心不全には慎重な利尿（フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）など）と塩分管理を軸とし、低血圧・腎機能に注意しながら調整する
ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）、不整脈、血栓症、末梢神経障害への支持療法を行う
高度選択例では腎移植・心移植をクローン制御やTTR標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）と一体で検討する

まとめ

アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）は前駆蛋白によりAL（形質細胞疾患）、AA（慢性炎症）、ATTR（遺伝性・野生型トランスサイレチンtransthyretinトランスサイレチン（transthyretin）transthyretin（トランスサイレチン））などに分かれ、原因と治療がそれぞれ異なる。
診断はコンゴレッド染色Congo red stainコンゴレッド染色（Congo red stain）Congo red stain（コンゴレッド染色）での確認にとどまらず、質量分析mass spectrometry質量分析（mass spectrometry）mass spectrometry（質量分析）などによる前駆蛋白型の正確な同定が必須である。
ALはダラツムマブdaratumumabダラツムマブ（daratumumab）daratumumab（ダラツムマブ）を含むクローン標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）、AAは原疾患治療、ATTRはTTR安定化薬・核酸医薬nucleic acid therapeutic核酸医薬（nucleic acid therapeutic）nucleic acid therapeutic（核酸医薬）が治療の中心である。
腎・心・末梢神経・軟部組織など多臓器にまたがる症候を統合的に評価し、脆弱な臓器機能に配慮した支持療法を組み合わせる。