アミロイドーシス

🧠 全体像：アミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） は、異常フォールディングした前駆蛋白がβプリーツシート構造 beta-pleated sheet structure βプリーツシート構造（beta-pleated sheet structure） beta-pleated sheet structure（βプリーツシート構造） の不溶性線維（アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド））として細胞外に沈着し、臓器を圧迫・障害する疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。「アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）」は単一疾患ではなく、沈着する前駆蛋白の種類によって原因・治療がまったく異なるという点が学習の核心であり、免疫グロブリン軽鎖light chain, AL 免疫グロブリン軽鎖（light chain, AL）light chain, AL（免疫グロブリン軽鎖） に由来するAL型（形質細胞疾患plasma cell disorder形質細胞疾患（plasma cell disorder）plasma cell disorder（形質細胞疾患））、慢性炎症由来のSAA蛋白によるAA型、トランスサイレチンtransthyretin トランスサイレチン（transthyretin）transthyretin（トランスサイレチン） （TTR）由来のATTR型（遺伝性・野生型）を区別して考える。学習の幹は「原因不明の腎障害・拘束型心筋症restrictive cardiomyopathy, RCM拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM）restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症）・末梢神経障害・巨舌macroglossia 巨舌（macroglossia）macroglossia（巨舌） などを見たら疑う→コンゴレッド染色 Congo red stain コンゴレッド染色（Congo red stain） Congo red stain（コンゴレッド染色） でアップルグリーン複屈折 apple-green birefringence アップルグリーン複屈折（apple-green birefringence） apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折） を確認する→血清・尿免疫固定urine immunofixation 尿免疫固定（urine immunofixation）urine immunofixation（尿免疫固定） と質量分析 mass spectrometry 質量分析（mass spectrometry） mass spectrometry（質量分析） などで前駆蛋白型を正確に同定する→型別に治療する（ALはクローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） への標的治療 targeted therapy標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療）、AAは原疾患治療、ATTRはTTR安定化薬・遺伝子サイレンシング薬）」。

病態

アミロイド線維amyloid fibril アミロイド線維（amyloid fibril）amyloid fibril（アミロイド線維） はβプリーツシート構造 beta-pleated sheet structure βプリーツシート構造（beta-pleated sheet structure） beta-pleated sheet structure（βプリーツシート構造） をとって凝集し不溶性となるため、生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） の蛋白分解 proteolysis 蛋白分解（proteolysis） proteolysis（蛋白分解） 機構で除去されにくい。沈着した組織は圧迫萎縮 pressure atrophy 圧迫萎縮（pressure atrophy） pressure atrophy（圧迫萎縮） を来し、臓器機能が徐々に失われる。

flowchart TD
    A["前駆蛋白の異常フォールディング"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-pleated sheet structure'>βプリーツシート構造</span>への凝集"]
    B --> C["不溶性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid fibril'>アミロイド線維</span>の形成"]
    C --> D["細胞外への沈着"]
    D --> E["組織の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pressure atrophy'>圧迫萎縮</span>・機能障害"]
    E --> F["罹患臓器に応じた症候（腎・心・神経・肝・軟部組織）"]

主な型と前駆蛋白

💡 AA型はIL-1・IL-6などの炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が肝でのSAA産生を促進し、蛋白分解proteolysis 蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） 産物がAA線維として沈着する経路である。原疾患の炎症を制御できれば進行を止められる点がAL・ATTRと異なる。

臨床像

罹患臓器によって症候が大きく異なるため、複数臓器にまたがる原因不明の症候を統合的に評価することが診断の鍵となる。

⚠️ 心不全に対して通常量のACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬やβ遮断薬を用いると、アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） 浸潤による自律神経障害 autonomic dysfunction (neuropathy)自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)） autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害）・拘束型血行動態のため強い低血圧を来しうる。用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） を慎重に行う。

⚠️ AL型は、成人の後天性脾機能低下hyposplenism脾機能低下（hyposplenism）hyposplenism（脾機能低下）の原因として鑑別に挙げる。 原発性全身性アミロイドーシスprimary systemic amyloidosis 原発性全身性アミロイドーシス（primary systemic amyloidosis）primary systemic amyloidosis（原発性全身性アミロイドーシス） （AL型）91例の報告では、22例（24%）が機能的に脾機能低下 hyposplenism脾機能低下（hyposplenism） hyposplenism（脾機能低下）であった。この群は末梢血塗抹 peripheral smear 末梢血塗抹（peripheral smear） peripheral smear（末梢血塗抹） の所見（Howell-Jolly小体Howell-Jolly bodyHowell-Jolly小体（Howell-Jolly body）Howell-Jolly body（Howell-Jolly小体）など）で同定されており、脾機能低下hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism）hyposplenism（脾機能低下） の診断については塗抹のほうが脾シンチグラフィ scintigraphy シンチグラフィ（scintigraphy） scintigraphy（シンチグラフィ） より鋭敏だった。原著は、成人の後天性脾機能低下 hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism） hyposplenism（脾機能低下） の鑑別診断 differential diagnosis 鑑別診断（differential diagnosis） differential diagnosis（鑑別診断） にアミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） を含めるべきであると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している²。脾機能低下hyposplenism 脾機能低下（hyposplenism）hyposplenism（脾機能低下） が確認されれば、莢膜を持つ細菌に対する予防（ワクチン・患者教育patient education患者教育（patient education）patient education（患者教育））の対象として無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）・脾機能低下症hyposplenism脾機能低下症（hyposplenism）hyposplenism（脾機能低下症）と同じ扱いになる。

診断

flowchart TD
    A["原因不明の心肥厚・蛋白尿・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyneuropathy'>多発神経障害</span>など"] --> B["血清・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urine immunofixation'>尿免疫固定</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum free light chain ratio'>血清遊離軽鎖比</span>"]
    B --> C["罹患が疑われる臓器の評価（心エコー・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Biomarkers'>バイオマーカー</span>、腎機能など）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abdominal fat pad aspiration'>腹壁脂肪吸引</span>または罹患臓器の生検"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Congo red stain'>コンゴレッド染色</span>陽性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polarized light'>偏光</span>下<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apple-green birefringence'>アップルグリーン複屈折</span>"}
    E -->|"陽性"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mass spectrometry'>質量分析</span>などで前駆蛋白型を同定"]
    E -->|"陰性だが疑い強い"| G["別部位・罹患臓器の生検を追加"]
    F --> H["AL疑いなら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal plasma cells'>クローン性形質細胞</span>を評価、ATTR疑いなら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>"]

血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis 血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動） のみでは軽鎖異常を見逃すため、血清免疫固定serum immunofixation血清免疫固定（serum immunofixation）serum immunofixation（血清免疫固定）、尿免疫固定urine immunofixation尿免疫固定（urine immunofixation）urine immunofixation（尿免疫固定）、血清遊離軽鎖比serum free light chain ratio 血清遊離軽鎖比（serum free light chain ratio）serum free light chain ratio（血清遊離軽鎖比） を組み合わせて評価する。病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） はコンゴレッド染色 Congo red stain コンゴレッド染色（Congo red stain） Congo red stain（コンゴレッド染色） による偏光 polarized light 偏光（polarized light） polarized light（偏光） 下のアップルグリーン複屈折 apple-green birefringence アップルグリーン複屈折（apple-green birefringence） apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折） を確認し、免疫染色に加えて可能であれば質量分析 mass spectrometry 質量分析（mass spectrometry） mass spectrometry（質量分析） で沈着蛋白の型を直接同定する（免疫染色のみでは型の誤判定がありうる）。

心アミロイドーシスcardiac amyloidosis 心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis）cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス） が疑われ、かつ血中・尿中に単クローン性蛋白 monoclonal protein 単クローン性蛋白（monoclonal protein） monoclonal protein（単クローン性蛋白） を認めない場合は、骨シンチグラフィbone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） がATTR心アミロイドーシス cardiac amyloidosis 心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis） cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス） の診断に有用である。ただし単クローン性ガンマグロブリン血症 monoclonal gammopathy 単クローン性ガンマグロブリン血症（monoclonal gammopathy） monoclonal gammopathy（単クローン性ガンマグロブリン血症） は高齢者に非特異的にみられうるため、陽性であってもAL・ATTRの鑑別を省略してはならない。ATTR疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） ではTTR遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） で遺伝性か野生型かを鑑別する。

治療

型によって治療の考え方が根本的に異なるため、前駆蛋白型の同定を経ずに治療を開始しない。

AL治療の効果は、血清遊離軽鎖serum free light chain 血清遊離軽鎖（serum free light chain）serum free light chain（血清遊離軽鎖） による血液学的反応 hematologic response 血液学的反応（hematologic response） hematologic response（血液学的反応） と、NT-proBNP・蛋白尿などの臓器反応を別々に追跡して評価する。

臓器支持療法

• 心不全には慎重な利尿（フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）など）と塩分管理を軸とし、低血圧・腎機能に注意しながら調整する
• ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）、不整脈、血栓症、末梢神経障害への支持療法を行う
• 高度選択例では腎移植・心移植heart transplantation 心移植（heart transplantation）heart transplantation（心移植） をクローン制御やTTR標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） と一体で検討する

まとめ

• アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） は前駆蛋白によりAL（形質細胞疾患plasma cell disorder形質細胞疾患（plasma cell disorder）plasma cell disorder（形質細胞疾患））、AA（慢性炎症）、ATTR（遺伝性・野生型トランスサイレチン transthyretinトランスサイレチン（transthyretin） transthyretin（トランスサイレチン））などに分かれ、原因と治療がそれぞれ異なる。
• 診断はコンゴレッド染色 Congo red stain コンゴレッド染色（Congo red stain） Congo red stain（コンゴレッド染色） での確認にとどまらず、質量分析mass spectrometry 質量分析（mass spectrometry）mass spectrometry（質量分析） などによる前駆蛋白型の正確な同定が必須である。
• ALはダラツムマブ daratumumab ダラツムマブ（daratumumab） daratumumab（ダラツムマブ） を含むクローン標的治療 targeted therapy標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療）、AAは原疾患治療、ATTRはTTR安定化薬・核酸医薬nucleic acid therapeutic 核酸医薬（nucleic acid therapeutic）nucleic acid therapeutic（核酸医薬） が治療の中心である。
• 腎・心・末梢神経・軟部組織など多臓器にまたがる症候を統合的に評価し、脆弱な臓器機能に配慮した支持療法を組み合わせる。