悪性関節リウマチ

🧠 全体像：悪性関節リウマチ（MRA）は、関節リウマチという土台の上に血管炎という新しい病気が乗る病態である¹。関節の破壊が進んで身体障害が重くなっただけでは「悪性」とは呼ばない——関節外に血管炎による臓器障害が出て初めて悪性関節リウマチになる、という一点が名前の由来であり診断の軸である。血管炎の型によって予後が大きく分かれ、全身性動脈炎型は内臓を侵して予後不良、末梢動脈炎型は四肢・皮膚にとどまり予後は良好という対比を最初に覚える。

位置づけ

⚠️ 「悪性関節リウマチ」は日本独自の疾患概念・指定難病designated intractable disease 指定難病（designated intractable disease）designated intractable disease（指定難病） 名（告示番号46）である。 国際的にはおおむね「rheumatoid vasculitis（リウマトイド血管炎rheumatoid vasculitisリウマトイド血管炎（rheumatoid vasculitis）rheumatoid vasculitis（リウマトイド血管炎））」に相当する病態を指すが、厚労省の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） はACR/EULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）による関節リウマチの分類基準2010年を満たすことを前提に、血管炎を示す臨床症状 clinical manifestation臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状）・組織所見の組み合わせで「Definite」を定義するという、国内固有の操作的な枠組みを持つ¹。

成人発症Still病adult-onset Still disease (AOSD)成人発症Still病（adult-onset Still disease (AOSD)）adult-onset Still disease (AOSD)（成人発症Still病）の山口基準 Yamaguchi criteria 山口基準（Yamaguchi criteria） Yamaguchi criteria（山口基準） （国内の指定難病 designated intractable disease 指定難病（designated intractable disease） designated intractable disease（指定難病） の診断基準 diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準））が挙げる除外項目「膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） （特に結節性多発動脈炎 polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN） polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）、悪性関節リウマチ）」は、この疾患を指している——弛張熱remittent fever弛張熱（remittent fever）remittent fever（弛張熱）・多発関節痛・血管炎様の臓器症状という像が、Still病と紛らわしいために名指しで除外される。

病態

診断される年齢のピークは60歳代で、男女比は1：2である¹。

flowchart TD
    A["既存の関節リウマチ"] --> B["IgGクラスの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rheumatoid factor, RF'>リウマトイド因子</span>が高率に出現し自己凝集する"]
    B --> C["補体消費の高い免疫複合体が形成される"]
    C --> D["血管壁への沈着・血管炎"]
    D --> E{"血管炎の型"}
    E -->|"全身性動脈炎型"| F["内臓を系統的に侵す<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyarteritis nodosa, PAN'>結節性多発動脈炎</span>に類似<br>生命予後不良"]
    E -->|"末梢動脈炎型"| G["内膜の線維性増殖<br>四肢末梢・皮膚にとどまる<br>生命予後は良好"]

💡 HLAHLA（human leukocyte antigen）-DR4（HLA-DRB1*0401）との関連は、関節リウマチそのものより悪性関節リウマチのほうが強い¹。⭐ 家族内発症familial occurrence 家族内発症（familial occurrence）familial occurrence（家族内発症） は12%にみられるが、遺伝性疾患と呼べるほどの強い遺伝性は無い¹。

間質性肺炎interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） （間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患））を合併すると生命予後は不良である¹。

臨床像

英語圏の総説では、皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状65〜88%・神経症状35〜63%・心症状33%が高頻度で、体重減少・発熱などの全身症状を70%に伴うと報告されている²。

⭐ 生物学的製剤の普及とともに頻度が下がっている。 発生率incidence 発生率（incidence）incidence（発生率） は1988〜2000年の人口100万人あたり9.1件から2001〜2010年には3.9件へ低下しており、関節リウマチそのものの重症度の改善と喫煙率の低下がおもな理由と考えられている²。💡 リスクを高める因子は、関節リウマチ診断時の喫煙・罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） の長さ・重症の関節リウマチ・血清反応陽性・男性であることである²。

診断基準（国内・指定難病46）

ACR/EULARによる関節リウマチの分類基準2010年を満たすことが前提になる。そのうえで次のいずれかを満たせば悪性関節リウマチと診断する¹。

⚠️ 英語圏では、これに相当する標準化された診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） がまだ整っていない。 2023年の総説は、既存の1984年Scott and Bacon基準が血管炎の組織学的確証を必須としない一方で、その後に蓄積した知見（皮膚・神経・心の高頻度な臓器病変やリスク因子）を反映した更新版の基準が無いと指摘している²。

鑑別診断

• 感染症、治療薬剤の副作用（薬剤誘発性間質性肺炎 interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎）・薬剤誘発性血管炎など）
• 続発性アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）——胃・直腸・皮膚・腎・肝などの生検でアミロイド沈着 amyloid deposition アミロイド沈着（amyloid deposition） amyloid deposition（アミロイド沈着） を確認する
• 関節リウマチ以外の膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） （全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）・強皮症・多発性筋炎polymyositis, PM 多発性筋炎（polymyositis, PM）polymyositis, PM（多発性筋炎） など）との重複症候群
• シェーグレン症候群——関節リウマチに最も合併しやすい膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） で、悪性関節リウマチにも約10%合併する
• フェルティ症候群——顆粒球減少 Granulocytopenia顆粒球減少（Granulocytopenia） Granulocytopenia（顆粒球減少）・脾腫・易感染性を示す
• 結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）——全身性動脈炎型の臨床像・血管病理が類似する。既存のRAを伴わない点が鑑別の軸になる

（以上¹）

治療

flowchart TD
    A["悪性関節リウマチと診断"] --> B{"血管炎の分布"}
    B -->|"全身症状を伴う<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serositis'>漿膜炎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='episcleritis'>上強膜炎</span>・発熱・体重減少など）"| C["グルココルチコイド＋<br>静注<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>パルスで寛解導入"]
    B -->|"皮膚に限局"| D["グルココルチコイド＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azathioprine'>アザチオプリン</span>で寛解導入"]
    C --> E{"治療抵抗性・再発性か"}
    D --> E
    E -->|"はい"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>阻害薬またはリツキシマブを考慮<br>（リツキシマブは国内保険適用外）"]

⚠️ リツキシマブは2021年時点で国内の保険適用外であることに留意する¹。ほかメトトレキサートをはじめとする従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） 抗リウマチ薬・分子標的型合成抗リウマチ薬・血漿交換療法plasma exchange 血漿交換療法（plasma exchange）plasma exchange（血漿交換療法） も用いられ、治療法の選択は臨床病態により異なる¹。

重症度分類と予後

医療費助成の対象は、①腎（CKDCKD（chronic kidney disease）重症度分類 severity classification 重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類） ヒートマップの赤色相 hue 色相（hue） hue（色相） 当・腎血管性高血圧renovascular hypertension腎血管性高血圧（renovascular hypertension）renovascular hypertension（腎血管性高血圧））・肺（特発性間質性肺炎idiopathic interstitial pneumonia 特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia）idiopathic interstitial pneumonia（特発性間質性肺炎） 重症度III度以上・肺胞出血・滲出性exudate 滲出性（exudate）exudate（滲出性） 胸膜炎 pleurisy胸膜炎（pleurisy） pleurisy（胸膜炎））・心（NYHANYHA（New York Heart Association） 2度以上の心不全・心外膜炎pericarditis心外膜炎（pericarditis）pericarditis（心外膜炎））・眼（矯正視力corrected visual acuity 矯正視力（corrected visual acuity）corrected visual acuity（矯正視力） 0.3未満）・耳・腸管（腸管梗塞・消化管出血）・皮膚軟部組織（四肢の梗塞・潰瘍・壊疽やそれによる欠損・切断）・神経（modified Rankin Scale 3以上、または筋力3以下・2肢以上の知覚異常 paresthesia知覚異常（paresthesia） paresthesia（知覚異常））・その他臓器のいずれかの非可逆的障害、②血管炎治療に伴う合併症（感染症・圧迫骨折compression fracture圧迫骨折（compression fracture）compression fracture（圧迫骨折）・骨壊死osteonecrosis骨壊死（osteonecrosis）osteonecrosis（骨壊死）・消化性潰瘍・糖尿病・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・緑内障・精神症状）で入院治療を要する状態、のいずれかを満たす重症例である¹。

⚠️ 積極的な治療をしても死亡率は下がりきっていない。 2002年の本邦疫学調査 epidemiological survey 疫学調査（epidemiological survey） epidemiological survey（疫学調査） では転帰が軽快21%・不変26%・悪化31%・死亡14%・不明その他8%で、死因は呼吸不全が最多、感染症合併・心不全・腎不全が続く¹。2017年のKishoreらの報告でも、生物学的製剤を含む積極的な治療アプローチにもかかわらず、リウマトイド血管炎rheumatoid vasculitis リウマトイド血管炎（rheumatoid vasculitis）rheumatoid vasculitis（リウマトイド血管炎） の死亡率は以前と同様であるとされている¹。

まとめ

• 悪性関節リウマチ（MRA）は既存の関節リウマチに血管炎などの関節外症状が加わった、日本の指定難病 designated intractable disease 指定難病（designated intractable disease） designated intractable disease（指定難病） （告示番号46）。関節破壊joint destruction 関節破壊（joint destruction）joint destruction（関節破壊） による機能障害だけでは該当しない。
• 血管炎は全身性動脈炎型（内臓を侵し予後不良）と末梢動脈炎型（四肢・皮膚にとどまり予後良好）に分かれる。
• 診断はACR/EULAR関節リウマチ基準2010を満たしたうえで、臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） 10項目中3項目以上（Definite 1）、または1項目以上＋組織所見 Definite 2組織所見（Definite 2） Definite 2（組織所見）。
• 鑑別は結節性多発動脈炎 polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN） polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）・続発性アミロイドーシス amyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス）・薬剤性血管炎・重複症候群・シェーグレン症候群・フェルティ症候群。
• 治療は全身症状を伴えばグルココルチコイド＋シクロホスファミド cyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド）、皮膚限局ならグルココルチコイド＋アザチオプリン azathioprineアザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン）、治療抵抗性ではTNF阻害薬・リツキシマブ（保険適用外）を考慮。
• 生物学的製剤の普及で発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は下がったが、⚠️ 死亡率は依然として高いままである。