補体C4

🧠 全体像：C4は肝で作られる補体成分complement component補体成分（complement component）complement component（補体成分）であり急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白）でもある。古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）（C1複合体）とレクチン経路MASPレクチン経路（MASP）MASP（レクチン経路）だけがC4を切断し、第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）はC4を経由しない——この一点が低C4を読むときの軸になる。C3とあわせて「同時に低下」か「C4だけ正常」かを見れば、活性化した経路まで絞り込める。ただしC4自身も急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白）であるため、消費と産生増加が同時に起きると「消費されているのに基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）内」に見えることがあり、単独の数値だけでは判断できない。

何を測っているか

C4は主に肝で産生される血漿糖蛋白で、補体系complement system補体系（complement system）complement system（補体系）の古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）に属する早期成分early components早期成分（early components）early components（早期成分）である。抗原抗体複合体に結合したC1qを含むC1複合体（C1qr₂s₂）、またはマンノースmannoseマンノース（mannose）mannose（マンノース）結合レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）・フィコリンficolinフィコリン（ficolin）ficolin（フィコリン）に結合したMASPが、C4をC4a（アナフィラトキシンanaphylatoxinアナフィラトキシン（anaphylatoxin）anaphylatoxin（アナフィラトキシン）様の小断片）とC4b（活性断片）に切断する。C4bはC2から生じるC2aと結合し、古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）に共通のC3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）であるC4b2aを形成する。

💡 第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）はC4を経由しない。 第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）のC3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素）はC3bBb（プロパージンproperdinプロパージン（properdin）properdin（プロパージン）で安定化）であり、C4もC2も使わない。血清C4値は「古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）が動いたかどうか」だけを映し、第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）単独の活性化ではC4は変化しない——これが低C4の解釈で最初に押さえる一点である。

C4分子内部の反応性チオエステル結合thioester bondチオエステル結合（thioester bond）thioester bond（チオエステル結合）は切断されて初めて表面への共有結合が可能になるが、その反応性はミリ秒単位millisecond scaleミリ秒単位（millisecond scale）millisecond scale（ミリ秒単位）しか持続しない。この短さのおかげで、C4bは活性化が起きた局所の膜・免疫複合体近傍にしか沈着せず、離れた自己組織を無差別に傷つけずに済む。免疫複合体病でC4が持続的に低下するのは、この局所沈着＋速い代謝回転turnover代謝回転（turnover）turnover（代謝回転）が全身のあちこちで繰り返し起きている状態と理解できる。

flowchart TD
    A["抗原抗体複合体<br>C1複合体（C1qr2s2）"] --> D["C4の切断"]
    B["MBL・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ficolin'>フィコリン</span><br>MASPが結合"] --> D
    D --> E["C4a + C4b"]
    E --> F["C4b + C2a<br>→ C4b2a（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C3 convertase'>C3転換酵素</span>）"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative pathway'>第二経路</span><br>C3bBb"] -.C4を経由しない.-> F

基準値と単位

代表的な基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）は10〜40 mg/dL程度だが、測定法・施設・検体（血清かEDTA血漿か）で幅があり、報告書の基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）を優先する。測定には免疫比濁法immunoturbidimetric assay免疫比濁法（immunoturbidimetric assay）immunoturbidimetric assay（免疫比濁法）・免疫比ろう法immunonephelometry免疫比ろう法（immunonephelometry）immunonephelometry（免疫比ろう法）が用いられる¹。

⭐ C4の基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）下限には遺伝的な個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）がある。 C4遺伝子（C4A・C4B）はコピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）多型をもち、健常者でも総C4コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）が2〜6個と幅があるため、遺伝的に低コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）の人は他の疾患がなくても基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）の下限に近い値を示しうる²。

低値の意味

低値が臨床的に主役で、原因は機序で4群に整理できる。

重症肝障害による産生低下は、C4に限らずC3やアルブミンなど他の肝合成蛋白も並行して低下する非特異的な変化である。免疫複合体病による消費亢進との鑑別は、補体単独の値よりも肝合成能全体（PT-INRprothrombin time-international normalized ratioPT-INR（prothrombin time-international normalized ratio）prothrombin time-international normalized ratio（PT-INR）、アルブミン）をあわせて確認することで進める。

⚠️ C2欠損とC4低値は検査パターンで区別できる。 C2は最も頻度の高い補体欠損症complement deficiencies補体欠損症（complement deficiencies）complement deficiencies（補体欠損症）だが、C4とは別の遺伝子産物であり、C1複合体によるC4の切断とは独立して合成される。そのためC2欠損単独ではC4自体は正常にとどまり、CH50だけが低下する。CH50低下・C3正常・C4正常という組み合わせを見たら、C4欠損ではなくC2など他の早期成分early components早期成分（early components）early components（早期成分）の単独欠損を疑う契機になる。

⚠️ 混合性クリオグロブリン血症mixed cryoglobulinemia混合性クリオグロブリン血症（mixed cryoglobulinemia）mixed cryoglobulinemia（混合性クリオグロブリン血症）では、C3はほぼ正常〜軽度低下にとどまる一方でC4だけが著しく低下し測定感度以下になることも珍しくない。 クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）そのものが古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）を選択的に活性化し続けるためで、C3優位に低下するC3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）など他の低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）性腎炎との鑑別点になる³。

⭐ HAEでは発作の有無にかかわらずC4が低いことが多く、簡便でコストの低いスクリーニング検査screening testスクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査）として使われる。ただし感度・特異度には限界があり、C4単独での診断は推奨されない。C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）の機能・蛋白量とあわせた3者判定で診断精度が最も高くなる⁴。

C3とC4の組み合わせで活性化経路を読む

💡 感染後糸球体腎炎post-infectious glomerulonephritis感染後糸球体腎炎（post-infectious glomerulonephritis）post-infectious glomerulonephritis（感染後糸球体腎炎）の多くは第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）の活性化が主体で、C3は低下してもC4は正常〜軽度低下にとどまる。これに対しループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）はC3・C4が同時に低下する——同じ「腎炎＋低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）」でもパターンが異なれば疑う疾患が変わる好例になる。

この読み分けは、低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）性の急性腎炎症候群acute nephritic syndrome急性腎炎症候群（acute nephritic syndrome）acute nephritic syndrome（急性腎炎症候群）を診た際にどの血清学的検索（抗dsDNA抗体か、クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）か、感染症の血清学か）を優先するかという初期の絞り込みに直結する。C3・C4の組み合わせだけで確定診断はできないが、鑑別の優先順位づけには十分実用的である。

高値の意味

C4はCRPなどと同じ急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白）であり、高値の大半は急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症）への反応にすぎず単独では臨床的意味に乏しい。妊娠や悪性腫瘍などでも軽度上昇しうるが、原因を特異的に絞り込む手掛かりにはならない。

測定上の注意

• ⚠️ C4は室温放置や検体処理の遅れでin vitroに消費され、偽低値spuriously low value偽低値（spuriously low value）spuriously low value（偽低値）を生む。 採血後は速やかに血球から分離し、遅延する場合は凍結保存する¹。
• 凍結保存する場合は融解を繰り返さない。融解のたびにタンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）が進み、測定値が変動しうる¹。
• ⚠️ 急性期反応Acute phase reaction, APR急性期反応（Acute phase reaction, APR）Acute phase reaction, APR（急性期反応）の最中は「消費されているのに基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）内」に見えることがある。 C4自身が急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白）として産生が増えるため、慢性の免疫複合体病による消費と産生増加が相殺cancellation相殺（cancellation）cancellation（相殺）し、実際には病的な補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）が進んでいても数値だけでは分かりにくい。CRPなど他の炎症マーカーinflammatory marker炎症マーカー（inflammatory marker）inflammatory marker（炎症マーカー）や臨床経過とあわせて解釈する。
• 前述のとおりC4遺伝子のコピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）多型により基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）下限に個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）があるため、一時点の絶対値より同一個人内での推移の方が情報量が多いことがある²。
• 血清中の総C4濃度（本ノートの対象）と、腎移植片graft移植片（graft）graft（移植片）や腎生検組織で免疫染色するC4dは別の検査である。C4dはC4の安定した分解産物で、抗体関連拒絶反応antibody-mediated rejection抗体関連拒絶反応（antibody-mediated rejection）antibody-mediated rejection（抗体関連拒絶反応）の評価などに組織染色として用いられ、血清C4値とは目的も測定対象も異なる。

経時変化とモニタリング

SLEでは血清C3・C4の低下と抗dsDNA抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）の上昇が疾患活動性の悪化と相関することが多く、腎炎の再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）などをとらえるモニタリング指標として単回値より推移が重視される。ANA抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）は病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）と平行せず反復測定の対象にならないのと対照的に、C3・C4は治療反応・再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）の追跡に実際に使われる指標である。

⭐ 同一患者内での基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）からの相対的な変化を追うことが、遺伝的に低めの基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）をもつ人を「いつも低いだけ」と誤読miscoding誤読（miscoding）miscoding（誤読）しないために重要になる。

そのためSLEなど慢性疾患の診療では、治療開始前のベースライン値を必ず記録しておくことが、後の推移解釈の前提になる。ベースラインを欠いたまま単発で低値を見ても、それが疾患活動性の悪化を映すのか、その人にとっての平常値なのかを区別できない。

急性の免疫複合体病（血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）、感染後糸球体腎炎post-infectious glomerulonephritis感染後糸球体腎炎（post-infectious glomerulonephritis）post-infectious glomerulonephritis（感染後糸球体腎炎）など）では自然経過natural history (of disease)自然経過（natural history (of disease)）natural history (of disease)（自然経過）や原因治療で数週間のうちに正常化することが多く、正常化の遅れそのものが別の低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）性疾患を再検討する手掛かりになる。これに対し、遺伝性欠損や慢性の消費状態（HAE、慢性のSLE）では低値が長期にわたり持続し、正常化を追う検査というより病態の存在確認・経過の基準線として使う。

まとめ

• C4は肝産生の急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白）で、古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）でのみ切断されC4b2a（C3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素））を作る。第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）には関与しない。
• 低値は消費亢進（免疫複合体病）・遺伝性欠損・産生低下・制御因子regulatory factor制御因子（regulatory factor）regulatory factor（制御因子）欠損の4群に分けて考える。
• C3・C4が同時に低下すれば古典・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）、C3のみ低下・C4正常なら第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）の活性化を示唆する。
• 混合性クリオグロブリン血症mixed cryoglobulinemia混合性クリオグロブリン血症（mixed cryoglobulinemia）mixed cryoglobulinemia（混合性クリオグロブリン血症）はC4が不釣り合いに強く低下し、HAEは発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）でもC4が低くスクリーニングに有用だが単独診断はできない。
• C2欠損はCH50を下げてもC4自体は正常にとどまる——「CH50低下・C4正常」を見たらC4以外の早期成分early components早期成分（early components）early components（早期成分）欠損を疑う。
• 室温放置によるin vitro消費と急性期反応Acute phase reaction, APR急性期反応（Acute phase reaction, APR）Acute phase reaction, APR（急性期反応）による見かけ上の正常化に注意し、単回値よりCRPや臨床経過とあわせた推移で判断する。