C1インヒビター

🧠 全体像：C1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） は1つの分子で2系統を抑える珍しい制御因子 regulatory factor 制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子） ——補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）（C1r・C1sC1s（complement C1s））と接触系contact system接触系（contact system）contact system（接触系）（第XIIa因子factor XIIa第XIIa因子（factor XIIa）factor XIIa（第XIIa因子）・カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）、ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 産生）の両方にブレーキをかける。だから欠乏の表現型は易感染性ではなく、ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 性の血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）になる。診断の核心は「抗原量」と「機能活性」を必ず両方測ることにある——量だけ測ると、蛋白は作られているのに働かないII型を取り逃がす。

何を測っているか

C1インヒビターC1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター） はSERPING1遺伝子がコードするセルピン serpin セルピン（serpin） serpin（セルピン） （セリンプロテアーゼ阻害因子serine protease inhibitorセリンプロテアーゼ阻害因子（serine protease inhibitor）serine protease inhibitor（セリンプロテアーゼ阻害因子））で、主に肝で産生され、単球・内皮細胞でも作られる。標的プロテアーゼの活性中心 active site 活性中心（active site） active site（活性中心） に「おとり」の切断部位を差し出し、切断されると同時に相手を不可逆的な複合体として道連れにする——セルピン serpin セルピン（serpin） serpin（セルピン） に共通する自殺基質 suicide substrate 自殺基質（suicide substrate） suicide substrate（自殺基質） 様の阻害機構である。

💡 なぜ欠乏が「感染症」ではなく「浮腫」を起こすのか。 C1インヒビターC1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター） が制御するのは古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） の開始複合体 initiation complex 開始複合体（initiation complex） initiation complex（開始複合体） （C1qに結合したC1r・C1s）と、接触系contact system 接触系（contact system）contact system（接触系） の第XIIa因子 factor XIIa第XIIa因子（factor XIIa） factor XIIa（第XIIa因子）・カリクレインkallikrein カリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン） の2系統だけである。第二経路alternative pathway 第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路） はC1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） の制御対象外として温存されるため、貪食・オプソニン化opsonization オプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化） は保たれ易感染性は増えない。一方カリクレイン kallikrein カリクレイン（kallikrein） kallikrein（カリクレイン） への抑制が外れるとブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 産生を止められず、血管透過性vascular permeability 血管透過性（vascular permeability）vascular permeability（血管透過性） が亢進して遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）の浮腫を来す。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor'>C1インヒビター</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serpin'>セルピン</span>、SERPING1）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>の制御<br>C1r・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement C1s'>C1s</span>を阻害"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contact system'>接触系</span>の制御<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor XIIa'>第XIIa因子</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kallikrein'>カリクレイン</span>を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生を抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor'>C1インヒビター</span>欠乏・機能不全"] -.制御が外れる.-> B
    E -.制御が外れる.-> D
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>の自発的活性化<br>C4を消費"]
    D -.抑制喪失.-> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>過剰産生"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管性浮腫</span>"]
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative pathway'>第二経路</span>"] -.制御対象外.-> J["温存される→易感染性は増えない"]

基準値と単位

「抗原量」と「機能活性」は別の検査であり、必ず両方をオーダーする。

いずれも対正常血漿比（%）で報告されることが多く、基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） は試薬・施設で幅があるため報告書の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） を優先する。遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） I型では抗原量・機能活性がともに正常血漿平均の50%未満まで低下する¹。

低値の意味

低値の解釈は「抗原量と機能活性の組み合わせ」で分岐する。

⭐ 抗原量だけを測るとII型を取り逃がす。 II型では蛋白量は正常〜高値にすら見えるため、機能活性を測らずに抗原量だけで「正常」と判定すると、遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） のおよそ15%を見逃す¹。「量」と「機能」を必ず対で測るのはこのためである。

補体C4complement C4補体C4（complement C4）complement C4（補体C4）の低下は発作間欠期 interictal 発作間欠期（interictal） interictal（発作間欠期） でも見られやすいが、その詳細と単独診断の限界はC4のノートに譲る。ここで押さえるべきは、C1インヒビターC1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター） の抗原量・機能活性とC4を組み合わせた3者判定で診断精度が最も高くなるという接続である¹。

遺伝性と後天性の鑑別には補体C1qcomplement C1q補体C1q（complement C1q）complement C1q（補体C1q）を用いる。C1qは遺伝性ではほぼ常に正常だが、後天性C1インヒビター欠乏症acquired C1 inhibitor deficiency 後天性C1インヒビター欠乏症（acquired C1 inhibitor deficiency）acquired C1 inhibitor deficiency（後天性C1インヒビター欠乏症） ではおよそ75%で低値になる——機序の説明はC1qのノートに譲る¹。

SERPING1遺伝子は常染色体優性遺伝 autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD） autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） で、発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） の血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） はそれぞれ50%の確率で変異を受け継ぐ。生化学的測定（抗原量・機能活性）はSERPING1遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） より安価で実施しやすく第一選択であり、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） は生化学的測定だけでは判定が難しい症例（モザイシズムmosaicism モザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム） など）を補う位置づけになる¹。

⚠️ 検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） が正常でも、ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 性血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） を除外したことにはならない。 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） と病歴からブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 機序が疑われるのに抗原量・機能活性がともに正常な場合、原因は他にありうる。ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬誘発性血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） や正常C1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） 型HAE（第XII因子factor XII第XII因子（factor XII）factor XII（第XII因子）・アンジオポエチン-1angiopoietin-1アンジオポエチン-1（angiopoietin-1）angiopoietin-1（アンジオポエチン-1）・プラスミノゲンplasminogen プラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン） など別の遺伝子変異による）はいずれもC1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） 値が正常のまま同様の浮腫を来すため、この検査だけで臨床的な疑いを覆さない。服薬歴medication history服薬歴（medication history）medication history（服薬歴）・家族歴・発症年齢をあわせて判断する。

高値の意味

C1インヒビターC1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター） は古典的には急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） の一つに数えられてきたが、軽度の感染・炎症下でも機能活性に有意な変化は生じず、診断マーカーとしての信頼性 reliability 信頼性（reliability） reliability（信頼性） は保たれるとの報告がある。むしろ見かけ上動くのはC4の方で、炎症下でC4が低値から正常域へ上昇し、C4単独でスクリーニングしていると発作中の感染合併時に偽陰性となりうる²。高値そのものに独立した疾患特異的 disease-specific 疾患特異的（disease-specific） disease-specific（疾患特異的） な意味はない。

測定上の注意

• ⚠️ 機能活性測定は検体の取り扱いに弱い。 輸送・保存条件（時間・温度）が値を左右し、至適でない条件下では値のばらつきが大きくなり誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） 断につながりうる³。
• 機能活性の測定法には発色合成基質法 chromogenic substrate assay 発色合成基質法（chromogenic substrate assay） chromogenic substrate assay（発色合成基質法） とC1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） -C1s複合体形成を検出する方法があり、読み取り値は方法によって異なる。結果の解釈には熟練した検査室が必要で、施設間の値をそのまま比較しない¹。
• ⚠️ 1歳未満の乳児は確定診断に使えない。 健常な乳児でもC4は生理的に低値を示しやすく、この時期の補体検査は信頼性 reliability 信頼性（reliability） reliability（信頼性） が低い。遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） の血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） に対する早期スクリーニングで一度検査していても、確定は1歳以降の再検査を待つ¹。
• 陽性所見（I型・II型を示唆する結果）は1回の測定だけで確定しない。別の機会に再検査して確認する。検査が不慣れな施設ほど偽陽性・偽陰性のリスクが上がるため、初回診断に限りこの確認が推奨される¹。
• 発作中に採血するとC4の感度は上がるが、特異度は変わらないとの指摘がある。発作中の採血はあくまで補助的な工夫であり、それだけで診断確度を上げるものではない¹。
• 臍帯血umbilical cord blood 臍帯血（umbilical cord blood）umbilical cord blood（臍帯血） で測定した抗原量・機能活性は成熟新生児でも成人値のおよそ7割・6割にとどまり、臍帯血umbilical cord blood 臍帯血（umbilical cord blood）umbilical cord blood（臍帯血） を使うと偽陽性（低値）を生みやすい。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の判定には向かない検体である¹。
• 健常女性でも妊娠中は血漿C1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） 値が生理的に低下し分娩後に正常化するため、妊娠中の測定だけで診断を確定せず、出産後に再検して確認する¹。
• 喉頭浮腫laryngeal edema喉頭浮腫（laryngeal edema）laryngeal edema（喉頭浮腫）など気道症状 airway symptoms 気道症状（airway symptoms） airway symptoms（気道症状） を伴う急性発作では、検査結果の確定を待って治療を開始してはならない。臨床像から気道緊急と判断したら先に治療する。
• 蕁麻疹やアナフィラキシーを伴う浮腫は肥満細胞・ヒスタミン機序を疑う所見であり、この検査の適応からは外れる。蕁麻疹を伴わない反復性浮腫であることを確認してからオーダーする。

経時変化とモニタリング

C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrate C1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤） による補充療法・予防投与では血漿中のC1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） 値・機能は上昇するが、これは薬理学的補充の結果を映しているにすぎず、それ自体が治療強度の妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） を保証するものではない。

⭐ 発作の重症度や治療の要否は検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） ではなく臨床像で決める。 アンドロゲン製剤による長期予防では必要用量 dose requirements 必要用量（dose requirements） dose requirements（必要用量） が患者間で大きくばらつくため、投与量はC4やC1インヒビター C1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor） C1 inhibitor（C1インヒビター） 値ではなく臨床反応（発作頻度・重症度）に応じて調整することが明記されている¹。疾患活動性やコントロールのモニタリングにもAAS・AECTなどの患者報告アウトカム patient-reported outcome (PRO) 患者報告アウトカム（patient-reported outcome (PRO)） patient-reported outcome (PRO)（患者報告アウトカム） 尺度が用いられ、検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） の推移をルーチンで追う位置づけにはない¹。

診断確定後の反復測定は原則不要だが、例外は血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） スクリーニングである。常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） という特性上、祖父母・親・子・孫を含む血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） は年齢を問わず抗原量・機能活性・C4の3者で一度は検査することが推奨される¹。

まとめ

• C1インヒビターC1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター） は古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） （C1r・C1s）と接触系 contact system 接触系（contact system） contact system（接触系） （第XIIa因子factor XIIa第XIIa因子（factor XIIa）factor XIIa（第XIIa因子）・カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン））の両方を抑える二刀流の制御因子 regulatory factor 制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子） で、欠乏はブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 性の血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） を起こす（第二経路alternative pathway 第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路） は温存され易感染性は増えない）。
• 「抗原量」と「機能活性」は別の検査であり必ず両方を測る。I型は両方低下、II型は抗原量が正常〜高値なのに機能活性だけ低下する——量だけではII型（約15%）を取り逃がす。
• C4は安価なスクリーニングの入口だが単独診断はできず、抗原量・機能活性・C4の3者で判定する。C1qは遺伝性（正常）と後天性（約75%で低値）の鑑別に使う。
• 機能活性測定は検体の輸送・保存条件に弱く、1歳未満の乳児は生理的な低値のため確定に使えない。陽性所見は別の機会に再検査して確認する。
• 治療の強度・要否は検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） でなく臨床像（発作頻度・重症度、気道症状airway symptoms 気道症状（airway symptoms）airway symptoms（気道症状） の有無）で決め、検査確定を待って治療を遅らせない。