C1インヒビター

🧠 全体像：C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）は1つの分子で2系統を抑える珍しい制御因子regulatory factor制御因子（regulatory factor）regulatory factor（制御因子）——補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）（C1r・C1s）と接触系contact system接触系（contact system）contact system（接触系）（第XIIa因子factor XIIa第XIIa因子（factor XIIa）factor XIIa（第XIIa因子）・カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）、ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）産生）の両方にブレーキをかける。だから欠乏の表現型は易感染性ではなく、ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）性の血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）になる。診断の核心は「抗原量」と「機能活性」を必ず両方測ることにある——量だけ測ると、蛋白は作られているのに働かないII型を取り逃がす。

何を測っているか

C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）はSERPING1遺伝子がコードするセルピンserpinセルピン（serpin）serpin（セルピン）（セリンプロテアーゼ阻害因子serine protease inhibitorセリンプロテアーゼ阻害因子（serine protease inhibitor）serine protease inhibitor（セリンプロテアーゼ阻害因子））で、主に肝で産生され、単球・内皮細胞でも作られる。標的プロテアーゼの活性中心active site活性中心（active site）active site（活性中心）に「おとり」の切断部位を差し出し、切断されると同時に相手を不可逆的な複合体として道連れにする——セルピンserpinセルピン（serpin）serpin（セルピン）に共通する自殺基質suicide substrate自殺基質（suicide substrate）suicide substrate（自殺基質）様の阻害機構である。

💡 なぜ欠乏が「感染症」ではなく「浮腫」を起こすのか。 C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）が制御するのは古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）の開始複合体initiation complex開始複合体（initiation complex）initiation complex（開始複合体）（C1qに結合したC1r・C1s）と、接触系contact system接触系（contact system）contact system（接触系）の第XIIa因子factor XIIa第XIIa因子（factor XIIa）factor XIIa（第XIIa因子）・カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）の2系統だけである。第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）はC1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）の制御対象外として温存されるため、貪食・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）は保たれ易感染性は増えない。一方カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）への抑制が外れるとブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）産生を止められず、血管透過性vascular permeability血管透過性（vascular permeability）vascular permeability（血管透過性）が亢進して遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）の浮腫を来す。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor'>C1インヒビター</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serpin'>セルピン</span>、S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exposure and response prevention'>ERP</span>ING1）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>の制御<br>C1r・C1sを阻害"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contact system'>接触系</span>の制御<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor XIIa'>第XIIa因子</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kallikrein'>カリクレイン</span>を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生を抑制"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor'>C1インヒビター</span>欠乏・機能不全"] -.制御が外れる.-> B
    E -.制御が外れる.-> D
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>の自発的活性化<br>C4を消費"]
    D -.抑制喪失.-> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>過剰産生"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管性浮腫</span>"]
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative pathway'>第二経路</span>"] -.制御対象外.-> J["温存される→易感染性は増えない"]

基準値と単位

「抗原量」と「機能活性」は別の検査であり、必ず両方をオーダーする。

いずれも対正常血漿比（%）で報告されることが多く、基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）は試薬・施設で幅があるため報告書の基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）を優先する。遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）I型では抗原量・機能活性がともに正常血漿平均の50%未満まで低下する¹。

低値の意味

低値の解釈は「抗原量と機能活性の組み合わせ」で分岐する。

⭐ 抗原量だけを測るとII型を取り逃がす。 II型では蛋白量は正常〜高値にすら見えるため、機能活性を測らずに抗原量だけで「正常」と判定すると、遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）のおよそ15%を見逃す¹。「量」と「機能」を必ず対で測るのはこのためである。

補体C4の低下は発作間欠期interictal発作間欠期（interictal）interictal（発作間欠期）でも見られやすいが、その詳細と単独診断の限界はC4のノートに譲る。ここで押さえるべきは、C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）の抗原量・機能活性とC4を組み合わせた3者判定で診断精度が最も高くなるという接続である¹。

遺伝性と後天性の鑑別には補体C1qを用いる。C1qは遺伝性ではほぼ常に正常だが、後天性C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）欠乏症ではおよそ75%で低値になる——機序の説明はC1qのノートに譲る¹。

SERPING1遺伝子は常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝）で、発端者proband発端者（proband）proband（発端者）の血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）はそれぞれ50%の確率で変異を受け継ぐ。生化学的測定（抗原量・機能活性）はSERPING1遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）より安価で実施しやすく第一選択であり、遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）は生化学的測定だけでは判定が難しい症例（モザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）など）を補う位置づけになる¹。

⚠️ 検査値Labs検査値（Labs）Labs（検査値）が正常でも、ブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）性血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）を除外したことにはならない。 血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）と病歴からブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）機序が疑われるのに抗原量・機能活性がともに正常な場合、原因は他にありうる。ACE阻害薬誘発性血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）や正常C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）型HAE（第XII因子factor XII第XII因子（factor XII）factor XII（第XII因子）・アンジオポエチン-1angiopoietin-1アンジオポエチン-1（angiopoietin-1）angiopoietin-1（アンジオポエチン-1）・プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）など別の遺伝子変異による）はいずれもC1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）値が正常のまま同様の浮腫を来すため、この検査だけで臨床的な疑いを覆さない。服薬歴medication history薬歴（medication history）medication history（薬歴）・家族歴・発症年齢をあわせて判断する。

高値の意味

C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）は古典的には急性期蛋白acute-phase急性期蛋白（acute-phase）acute-phase（急性期蛋白）の一つに数えられてきたが、軽度の感染・炎症下でも機能活性に有意な変化は生じず、診断マーカーとしての信頼性reliability信頼性（reliability）reliability（信頼性）は保たれるとの報告がある。むしろ見かけ上動くのはC4の方で、炎症下でC4が低値から正常域へ上昇し、C4単独でスクリーニングしていると発作中の感染合併時に偽陰性となりうる²。高値そのものに独立した疾患特異的disease-specific疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的）な意味はない。

測定上の注意

• ⚠️ 機能活性測定は検体の取り扱いに弱い。 輸送・保存条件（時間・温度）が値を左右し、至適でない条件下では値のばらつきが大きくなり誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）断につながりうる³。
• 機能活性の測定法には発色合成基質法chromogenic substrate assay発色合成基質法（chromogenic substrate assay）chromogenic substrate assay（発色合成基質法）とC1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）-C1s複合体形成を検出する方法があり、読み取り値は方法によって異なる。結果の解釈には熟練した検査室が必要で、施設間の値をそのまま比較しない¹。
• ⚠️ 1歳未満の乳児は確定診断に使えない。 健常な乳児でもC4は生理的に低値を示しやすく、この時期の補体検査は信頼性reliability信頼性（reliability）reliability（信頼性）が低い。遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）の血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）に対する早期スクリーニングで一度検査していても、確定は1歳以降の再検査を待つ¹。
• 陽性所見（I型・II型を示唆する結果）は1回の測定だけで確定しない。別の機会に再検査して確認する。検査が不慣れな施設ほど偽陽性・偽陰性のリスクが上がるため、初回診断に限りこの確認が推奨される¹。
• 発作中に採血するとC4の感度は上がるが、特異度は変わらないとの指摘がある。発作中の採血はあくまで補助的な工夫であり、それだけで診断確度を上げるものではない¹。
• 臍帯血umbilical cord blood臍帯血（umbilical cord blood）umbilical cord blood（臍帯血）で測定した抗原量・機能活性は成熟新生児でも成人値のおよそ7割・6割にとどまり、臍帯血umbilical cord blood臍帯血（umbilical cord blood）umbilical cord blood（臍帯血）を使うと偽陽性（低値）を生みやすい。新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の判定には向かない検体である¹。
• 健常女性でも妊娠中は血漿C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）値が生理的に低下し分娩後に正常化するため、妊娠中の測定だけで診断を確定せず、出産後に再検して確認する¹。
• 喉頭浮腫laryngeal edema喉頭浮腫（laryngeal edema）laryngeal edema（喉頭浮腫）など気道症状airway symptoms気道症状（airway symptoms）airway symptoms（気道症状）を伴う急性発作では、検査結果の確定を待って治療を開始してはならない。臨床像から気道緊急と判断したら先に治療する。
• 蕁麻疹やアナフィラキシーを伴う浮腫は肥満細胞・ヒスタミン機序を疑う所見であり、この検査の適応からは外れる。蕁麻疹を伴わない反復性浮腫であることを確認してからオーダーする。

経時変化とモニタリング

C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）による補充療法・予防投与では血漿中のC1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）値・機能は上昇するが、これは薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的補充の結果を映しているにすぎず、それ自体が治療強度の妥当性validity妥当性（validity）validity（妥当性）を保証するものではない。

⭐ 発作の重症度や治療の要否は検査値Labs検査値（Labs）Labs（検査値）ではなく臨床像で決める。 アンドロゲン製剤による長期予防では必要用量dose requirements必要用量（dose requirements）dose requirements（必要用量）が患者間で大きくばらつくため、投与量はC4やC1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）値ではなく臨床反応（発作頻度・重症度）に応じて調整することが明記されている¹。疾患活動性やコントロールのモニタリングにもAAS・AECTなどの患者報告アウトカムpatient-reported outcome (PRO)患者報告アウトカム（patient-reported outcome (PRO)）patient-reported outcome (PRO)（患者報告アウトカム）尺度が用いられ、検査値Labs検査値（Labs）Labs（検査値）の推移をルーチンで追う位置づけにはない¹。

診断確定後の反復測定は原則不要だが、例外は血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）スクリーニングである。常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝）という特性上、祖父母・親・子・孫を含む血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）は年齢を問わず抗原量・機能活性・C4の3者で一度は検査することが推奨される¹。

まとめ

• C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）は古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）（C1r・C1s）と接触系contact system接触系（contact system）contact system（接触系）（第XIIa因子factor XIIa第XIIa因子（factor XIIa）factor XIIa（第XIIa因子）・カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン））の両方を抑える二刀流の制御因子regulatory factor制御因子（regulatory factor）regulatory factor（制御因子）で、欠乏はブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）性の血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）を起こす（第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）は温存され易感染性は増えない）。
• 「抗原量」と「機能活性」は別の検査であり必ず両方を測る。I型は両方低下、II型は抗原量が正常〜高値なのに機能活性だけ低下する——量だけではII型（約15%）を取り逃がす。
• C4は安価なスクリーニングの入口だが単独診断はできず、抗原量・機能活性・C4の3者で判定する。C1qは遺伝性（正常）と後天性（約75%で低値）の鑑別に使う。
• 機能活性測定は検体の輸送・保存条件に弱く、1歳未満の乳児は生理的な低値のため確定に使えない。陽性所見は別の機会に再検査して確認する。
• 治療の強度・要否は検査値Labs検査値（Labs）Labs（検査値）でなく臨床像（発作頻度・重症度、気道症状airway symptoms気道症状（airway symptoms）airway symptoms（気道症状）の有無）で決め、検査確定を待って治療を遅らせない。