後天性C1インヒビター欠乏症

🧠 全体像：後天性C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）欠乏症は、遺伝性血管性浮腫HAE遺伝性血管性浮腫（HAE）HAE（遺伝性血管性浮腫）と同じブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）性の血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）を来すが、遺伝子変異ではなく悪性リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）や自己抗体によるC1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）の後天的な消費・機能阻害が原因になる。臨床像の見分け方は単純で、発症年齢が高く（中央値62歳）、家族歴が無く、検査ではC1qが低下する（HAEでは正常にとどまる）——この3点がHAEとの鑑別の核心である。基礎に潜む単クローン性B細胞増殖・リンパ腫を見逃さないことが診療の出発点になる。

病態

C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）は補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）（C1r・C1s）と接触系contact system接触系（contact system）contact system（接触系）（第XIIa因子factor XIIa第XIIa因子（factor XIIa）factor XIIa（第XIIa因子）・カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン））の両方を抑制する制御因子regulatory factor制御因子（regulatory factor）regulatory factor（制御因子）で、その欠乏はブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）過剰産生による血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）＝血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）を来す（詳細な機序はC1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）のノートを参照）。後天性C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）欠乏症では、この欠乏が遺伝子変異ではなく後天的な消費・阻害によって生じる。

flowchart TD
    A["基礎疾患：悪性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoproliferative diseases'>リンパ増殖性疾患</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoclonal gammopathy'>単クローン性ガンマグロブリン血症</span>など"] --> B["経路1：腫瘍クローンがC1複合体<br>（C1q・C1r・C1s）を持続的に活性化・消費"]
    A --> C["経路2：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor'>C1インヒビター</span>に対する<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='IgG'>自己抗体</span>が産生される"]
    C --> D["自己抗体が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor'>C1インヒビター</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>へ結合し機能を阻害"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor'>C1インヒビター</span>・C1q・C4が<br>いずれも二次的に消費・低下"]
    D --> E
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contact system'>接触系</span>の制御喪失"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>過剰産生"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管性浮腫</span>"]

腫瘍クローンによる直接消費（1型）と、C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）に対する自己抗体による機能阻害（2型）は概念上分けて説明されるが、臨床的には合併・移行しうる。いずれの経路でもC1q・C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）・C4がすべて二次的に低下する点が、C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）とC4のみが低下しC1qは正常にとどまる遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）との決定的な違いになる¹。

基礎疾患

フランス全国調査（92例）では、リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）の合併が48%（脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）が最多）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)）monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)（意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症）（MGUS）などの単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）血症の合併が30%を占め、明らかな基礎疾患を認めない例は21%にとどまった²。

⚠️ 基礎疾患が診断時に不明であっても、後天性C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）欠乏症と診断がついたら血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）・単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）血症の検索と定期的な再評価を怠らない。 リンパ腫の顕在化がAAE発症より遅れることがある。

臨床像とHAEとの鑑別

臨床症状clinical manifestation臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状）そのものはHAEと区別できない——蕁麻疹・掻痒を伴わない血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）が顔面・四肢・消化管・喉頭に生じ、抗ヒスタミン薬・アドレナリンに反応しにくい。鑑別は発症年齢・家族歴・検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）で行う。

⭐ C1qの一点が最も実用的な鑑別点である。 C4・C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）の低下パターンだけではHAEと後天性欠乏症を区別できないが、C1qは古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）上流での消費を反映するため、リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）などによる持続的な消費が起こる後天性欠乏症でのみ低下しやすい。

診断

補体C4・C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）の抗原量/機能活性・C1qを組み合わせて評価し、成人発症・家族歴陰性というプロファイルと合わせて診断する。診断がついたら、血液内科と連携してリンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）・単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）血症のスクリーニング（血液検査、免疫電気泳動、必要に応じ画像検査・骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査））を行う。

治療

flowchart TD
    A["急性発作"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C1 inhibitor concentrate'>C1インヒビター製剤</span>を投与"]
    B --> C{"自己抗体陽性・急速消費で反応不良か"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='icatibant'>イカチバント</span>など<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>標的薬へ切替"]
    C -->|"いいえ"| E["症状改善を確認"]
    A --> F["長期管理"]
    F --> G["基礎疾患（リンパ腫等）の治療"]
    G --> H["リツキシマブ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenectomy'>脾摘</span>など"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tranexamic acid, TXA'>トラネキサム酸</span>などによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prophylaxis against attacks'>発作予防</span>"]

• 急性発作：血漿由来C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）が第一選択となりうるが、フランス全国調査では21例中19例（90%）で有効であった一方、自己抗体による急速な消費のため反応不良例もある²。ブラジキニンB2受容体拮抗薬bradykinin B2 receptor antagonistブラジキニンB2受容体拮抗薬（bradykinin B2 receptor antagonist）bradykinin B2 receptor antagonist（ブラジキニンB2受容体拮抗薬）イカチバントicatibantイカチバント（icatibant）icatibant（イカチバント）は同調entrainment同調（entrainment）entrainment（同調）査で治療した26例全例において発作持続時間duration持続時間（duration）duration（持続時間）を一貫して短縮しており、C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）に抵抗する例の代替・追加選択肢になる²。
• 発作予防prophylaxis against attacks発作予防（prophylaxis against attacks）prophylaxis against attacks（発作予防）：抗線溶薬antifibrinolytic agents抗線溶薬（antifibrinolytic agents）antifibrinolytic agents（抗線溶薬）トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）による予防投与が選択肢となる。
• 基礎疾患の治療：抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブによる基礎のB細胞クローン抑制は34例中27例（79%）で奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）し、脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）合併例では脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）によって治療した7例全例でAAEが制御された²。基礎疾患そのものの治療がAAEの根本的なコントロールにつながる。

⚠️ 喉頭浮腫laryngeal edema喉頭浮腫（laryngeal edema）laryngeal edema（喉頭浮腫）など気道症状airway symptoms気道症状（airway symptoms）airway symptoms（気道症状）を伴う急性発作では、基礎疾患の診断確定を待たず直ちに気道評価と治療を開始する。 HAEと同様、ブラジキニン性浮腫bradykinin-mediated angioedemaブラジキニン性浮腫（bradykinin-mediated angioedema）bradykinin-mediated angioedema（ブラジキニン性浮腫）は通常のアナフィラキシー治療（アドレナリン・抗ヒスタミン薬・ステロイド）に反応しにくい。

まとめ

• 後天性C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）欠乏症はHAEと同じブラジキニンbradykininブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン）性血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）を来すが、遺伝子変異ではなく悪性リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）・単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）血症に伴うC1複合体の消費や、C1インヒビターC1 inhibitorC1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター）に対する自己抗体による機能阻害が原因になる。
• 発症年齢中央値は62歳で家族歴が無い点、C1qが低下する点（HAEでは正常）がHAEとの鑑別の核心である。
• 基礎疾患はリンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）（脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）など、約48%）、単クローン性蛋白monoclonal protein単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白）血症（約30%）が多く、診断時に不明でも定期的な再評価を要する。
• 急性発作にはC1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）またはイカチバントicatibantイカチバント（icatibant）icatibant（イカチバント）を用い、長期的にはリツキシマブ・脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）など基礎疾患の治療がAAEの根本的な制御につながる。