クリオグロブリン血症

🧠 全体像：クリオグロブリン血症 cryoglobulinemia クリオグロブリン血症（cryoglobulinemia） cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症） は、低温で可逆的に沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） する免疫グロブリン（クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン））が血中に存在する状態の総称である。診療の出発点はBrouet分類Brouet classification Brouet分類（Brouet classification）Brouet classification（Brouet分類） のI型（単クローン性）か、II型・III型（混合型）かという二分岐にある——I型は単クローン性Igが単独で過粘稠 hyperviscosity 過粘稠（hyperviscosity） hyperviscosity（過粘稠） を起こす「物理的な病気」でリンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） を検索し、II型・III型はリウマトイド因子 rheumatoid factor, RF リウマトイド因子（rheumatoid factor, RF） rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子） 活性を持つ免疫複合体が補体古典経路 classical complement pathway 補体古典経路（classical complement pathway） classical complement pathway（補体古典経路） を活性化する「真の血管炎」で、その大半はHCVHCV（hepatitis C virus）感染が背景にある。この二分岐を取り違えると、血管炎として免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） を投与すべき患者に効かない治療をしたり、逆に造血器腫瘍 hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（造血器腫瘍） の検索が遅れたりする。

分類：Brouet分類

💡 I型とII/III型は「同じクリオグロブリン血症 cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia） cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）」という名前でくくられているが、機序も治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） もほぼ別の病気である。 I型のクリオグロブリン cryoglobulin クリオグロブリン（cryoglobulin） cryoglobulin（クリオグロブリン） はリウマトイド因子 rheumatoid factor, RF リウマトイド因子（rheumatoid factor, RF） rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子） 活性を持たず免疫複合体を作らないため、補体は低下しにくく、血管炎の三徴（後述）も伴わない。

病態

II型・III型では、単クローン性または多クローン性 polyclonal 多クローン性（polyclonal） polyclonal（多クローン性） のIgM（リウマトイド因子rheumatoid factor, RF リウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子） 活性を持つ）が多クローン性 polyclonal 多クローン性（polyclonal） polyclonal（多クローン性） IgGのFc部分 Fc region Fc部分（Fc region） Fc region（Fc部分） を認識して免疫複合体を形成し、これが低温下で沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） しつつ小血管壁に沈着して補体古典経路 classical complement pathway 補体古典経路（classical complement pathway） classical complement pathway（補体古典経路） を活性化する。結果として好中球浸潤 neutrophil infiltration 好中球浸潤（neutrophil infiltration） neutrophil infiltration（好中球浸潤） を伴う白血球破砕性血管炎 leukocytoclastic vasculitis 白血球破砕性血管炎（leukocytoclastic vasculitis） leukocytoclastic vasculitis（白血球破砕性血管炎） が皮膚・腎・末梢神経など小血管の豊富な臓器に生じる。I型では単クローン性Igそのものが低温下で凝集・ゲル化し、血流を物理的に障害する（過粘稠症候群hyperviscosity syndrome過粘稠症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠症候群））ため、免疫複合体形成や補体活性化 complement activation 補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化） を介さずに末端虚血 acral ischemia末端虚血（acral ischemia） acral ischemia（末端虚血）・皮膚壊死skin necrosis 皮膚壊死（skin necrosis）skin necrosis（皮膚壊死） を起こす¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryoglobulin'>クリオグロブリン</span>産生"] --> B{"単クローン性成分は単独か"}
    B -->|"はい（I型）"| C["低温下での凝集・ゲル化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperviscosity'>過粘稠</span>による物理的な血流障害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acral ischemia'>末端虚血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='skin necrosis'>皮膚壊死</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Raynaud phenomenon'>レイノー現象</span>"]
    B -->|"いいえ（II型・III型、混合型）"| E["IgM型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rheumatoid factor, RF'>リウマトイド因子</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyclonal'>多クローン性</span>IgGの免疫複合体形成"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical complement pathway'>補体古典経路</span>の持続的活性化<br>（C4が選択的に強く低下）"]
    F --> G["小血管壁への複合体沈着＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytoclastic vasculitis'>白血球破砕性血管炎</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palpable purpura'>触知可能紫斑</span>・関節痛・末梢神経障害"]
    G --> I["糸球体への沈着<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN'>膜性増殖性糸球体腎炎</span>"]

臨床像

⭐ 混合型（II型・III型）の古典的三徴 Classic Triad 古典的三徴（Classic Triad） Classic Triad（古典的三徴） は触知可能紫斑palpable purpura触知可能紫斑（palpable purpura）palpable purpura（触知可能紫斑）・関節痛・脱力（Meltzer三徴Meltzer's triadMeltzer三徴（Meltzer's triad）Meltzer's triad（Meltzer三徴））である。 紫斑は下腿など重力 gravity 重力（gravity） gravity（重力） のかかる部位に分布し、進行すると潰瘍化 ulceration 潰瘍化（ulceration） ulceration（潰瘍化） することがある。関節痛は非破壊性 nondestructive 非破壊性（nondestructive） nondestructive（非破壊性） で、RAのような骨びらんは来さない。

I型では、これらの血管炎所見の代わりに、レイノー現象Raynaud phenomenonレイノー現象（Raynaud phenomenon）Raynaud phenomenon（レイノー現象）・チアノーゼ・末端の壊死・皮膚潰瘍skin ulceration 皮膚潰瘍（skin ulceration）skin ulceration（皮膚潰瘍） など過粘稠 hyperviscosity 過粘稠（hyperviscosity） hyperviscosity（過粘稠） による虚血症状が前面に出る。リウマトイド因子rheumatoid factor, RF リウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子） 高値や血管炎三徴を伴わない点でII・III型と鑑別できる。

診断

⭐ 測定の成否は検体の取扱いで決まる。 採血から血清分離までの全過程を37℃に保たないと、体内では確かに存在するクリオグロブリン cryoglobulin クリオグロブリン（cryoglobulin） cryoglobulin（クリオグロブリン） が検体の中で先に沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） し偽陰性になる²。詳しい測定手順・カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）・寒冷凝集素cold agglutinin 寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素） との違いはクリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）の項を参照。

補体パターンも診断の手掛かりになる。混合型クリオグロブリン血症性血管炎 cryoglobulinemic vasculitis クリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis） cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎） では、免疫複合体が古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） を持続的に活性化するため、C4がC3に比べて不釣り合いに強く低下し、測定感度以下になることも珍しくない。IgM型リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）高値を伴うことが多く、この組合せは低補体 hypocomplementemia 低補体（hypocomplementemia） hypocomplementemia（低補体） を来す他の腎炎（C3腎症C3 glomerulopathy C3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症） など）との鑑別点になる³。

⚠️ 混合型と判明したら、必ずHCV感染のスクリーニングを行う。HCVが確認できない場合はシェーグレン症候群などの自己免疫疾患や他の慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） 症を検索する。I型では造血器腫瘍 hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（造血器腫瘍） の検索（M蛋白、骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査））を優先する。皮膚生検・腎生検で白血球破砕性血管炎 leukocytoclastic vasculitis 白血球破砕性血管炎（leukocytoclastic vasculitis） leukocytoclastic vasculitis（白血球破砕性血管炎） や糸球体病変を確認することもあるが、典型的な臨床像とクリオグロブリン cryoglobulin クリオグロブリン（cryoglobulin） cryoglobulin（クリオグロブリン） 陽性・低補体hypocomplementemia 低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体） があれば生検を待たずに治療を開始できることが多い。

鑑別のポイント

紫斑・関節痛を来す小血管炎 small-vessel vasculitis 小血管炎（small-vessel vasculitis） small-vessel vasculitis（小血管炎） という点でIgA血管炎と類似するが、IgA血管炎は主に小児に多くIgA沈着・正常補体が典型的である一方、クリオグロブリン血症性血管炎cryoglobulinemic vasculitis クリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎） は成人に多くHCVなどの背景疾患・低補体hypocomplementemia 低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体） を伴う点で区別できる。

治療

HCV関連混合型（大多数を占める）

HCVが背景にある混合型クリオグロブリン血症 cryoglobulinemia クリオグロブリン血症（cryoglobulinemia） cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症） では、直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs 直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬） （DAADAA, direct-acting antiviral）によるウイルス排除が第一選択治療である。DAAは著効率（SVR率）約90%と高く、軽症〜中等症の多くはDAA単独でクリオクリット cryocrit クリオクリット（cryocrit） cryocrit（クリオクリット） 値が低下し症状が改善する¹。

中等症〜重症・臓器障害を伴う例

腎障害・重度の末梢神経障害・皮膚潰瘍skin ulceration 皮膚潰瘍（skin ulceration）skin ulceration（皮膚潰瘍） などを伴う中等症〜重症例では、DAAに加えリツキシマブなどの抗CD20抗体 anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody） anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） を併用する。生命を脅かす重症例（急速進行性糸球体腎炎rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN急速進行性糸球体腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN）rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN（急速進行性糸球体腎炎）、広範な皮膚壊死 skin necrosis 皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死） など）では、メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）の高用量パルス、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） （アフェレーシスapheresisアフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス））、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などの免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） による迅速な介入を要する¹。

I型（造血器腫瘍関連）

I型の管理は、末端虚血acral ischemia末端虚血（acral ischemia）acral ischemia（末端虚血）・過粘稠hyperviscosity 過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠） 症状のコントロールと、背景にある造血器腫瘍 hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（造血器腫瘍） （多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患））そのものの治療が中心となる。IgM型ではリツキシマブなどの抗CD20抗体 anti-CD20 antibody抗CD20抗体（anti-CD20 antibody） anti-CD20 antibody（抗CD20抗体）、IgG/IgA型では形質細胞を標的とする薬剤（ボルテゾミブbortezomib ボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ） など）が用いられる¹。

⚠️ いずれの型でも、寒冷曝露cold exposure 寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露） を避け保温することは対症療法として有用だが、混合型の根本治療は背景疾患（HCV・自己免疫疾患・造血器腫瘍hematologic malignancy造血器腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（造血器腫瘍））の治療であり、対症療法だけで終わらせない。

まとめ

• クリオグロブリン血症cryoglobulinemia クリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症） はBrouet分類 Brouet classification Brouet分類（Brouet classification） Brouet classification（Brouet分類） のI型（単クローン性、過粘稠hyperviscosity 過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠） による物理的機序）とII型・III型（混合型、免疫複合体による真の血管炎）に大別され、この二分岐が診療の出発点になる。
• 混合型の80〜90%はHCV感染が背景にあり、触知可能紫斑palpable purpura触知可能紫斑（palpable purpura）palpable purpura（触知可能紫斑）・関節痛・脱力（Meltzer三徴Meltzer's triadMeltzer三徴（Meltzer's triad）Meltzer's triad（Meltzer三徴））、膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）、多発性単神経炎mononeuritis multiplex 多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎） を来す。
• 補体はC4がC3より不釣り合いに強く低下するパターンを示し、IgM型リウマトイド因子 rheumatoid factor, RF リウマトイド因子（rheumatoid factor, RF） rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子） 高値を伴う。
• 測定は採血から血清分離まで37℃を維持しないと偽陰性になるなど、検体取扱いが診断の成否を左右する。
• HCV関連混合型はDAAによるウイルス排除が第一選択で、中等症〜重症例ではリツキシマブを、生命を脅かす重症例では高用量ステロイドパルス steroid pulse therapyステロイドパルス（steroid pulse therapy） steroid pulse therapy（ステロイドパルス）・血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） を追加する。
• I型は免疫複合体を作らず血管炎三徴を伴わない点でII・III型と区別し、背景の造血器腫瘍 hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（造血器腫瘍） の治療を中心に管理する。