クリオグロブリン血症

🧠 全体像：クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）は、低温で可逆的に沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）する免疫グロブリン（クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン））が血中に存在する状態の総称である。診療の出発点はBrouet分類のI型（単クローン性）か、II型・III型（混合型）かという二分岐にある——I型は単クローン性Igが単独で過粘稠hyperviscosity過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠）を起こす「物理的な病気」でリンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）を検索し、II型・III型はリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）活性を持つ免疫複合体が補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）を活性化する「真の血管炎」で、その大半はHCV感染が背景にある。この二分岐を取り違えると、血管炎として免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）を投与すべき患者に効かない治療をしたり、逆に造血器腫瘍の検索が遅れたりする。

分類：Brouet分類

💡 I型とII/III型は「同じクリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）」という名前でくくられているが、機序も治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）もほぼ別の病気である。 I型のクリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）はリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）活性を持たず免疫複合体を作らないため、補体は低下しにくく、血管炎の三徴（後述）も伴わない。

病態

II型・III型では、単クローン性または多クローン性polyclonal多クローン性（polyclonal）polyclonal（多クローン性）のIgM（リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）活性を持つ）が多クローン性polyclonal多クローン性（polyclonal）polyclonal（多クローン性）IgGのFc部分Fc regionFc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）を認識して免疫複合体を形成し、これが低温下で沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）しつつ小血管壁に沈着して補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）を活性化する。結果として好中球浸潤neutrophil infiltration好中球浸潤（neutrophil infiltration）neutrophil infiltration（好中球浸潤）を伴う白血球破砕性血管炎leukocytoclastic vasculitis白血球破砕性血管炎（leukocytoclastic vasculitis）leukocytoclastic vasculitis（白血球破砕性血管炎）が皮膚・腎・末梢神経など小血管の豊富な臓器に生じる。I型では単クローン性Igそのものが低温下で凝集・ゲル化し、血流を物理的に障害する（過粘稠症候群hyperviscosity syndrome過粘稠症候群（hyperviscosity syndrome）hyperviscosity syndrome（過粘稠症候群））ため、免疫複合体形成や補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）を介さずに末端虚血acral ischemia末端虚血（acral ischemia）acral ischemia（末端虚血）・皮膚壊死skin necrosis皮膚壊死（skin necrosis）skin necrosis（皮膚壊死）を起こす¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryoglobulin'>クリオグロブリン</span>産生"] --> B{"単クローン性成分は単独か"}
    B -->|"はい（I型）"| C["低温下での凝集・ゲル化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperviscosity'>過粘稠</span>による物理的な血流障害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acral ischemia'>末端虚血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='skin necrosis'>皮膚壊死</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Raynaud phenomenon'>レイノー現象</span>"]
    B -->|"いいえ（II型・III型、混合型）"| E["IgM型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rheumatoid factor, RF'>リウマトイド因子</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyclonal'>多クローン性</span>IgGの免疫複合体形成"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical complement pathway'>補体古典経路</span>の持続的活性化<br>（C4が選択的に強く低下）"]
    F --> G["小血管壁への複合体沈着＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukocytoclastic vasculitis'>白血球破砕性血管炎</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palpable purpura'>触知可能紫斑</span>・関節痛・末梢神経障害"]
    G --> I["糸球体への沈着<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN'>膜性増殖性糸球体腎炎</span>"]

臨床像

⭐ 混合型（II型・III型）の古典的三徴Classic Triad古典的三徴（Classic Triad）Classic Triad（古典的三徴）は触知可能紫斑palpable purpura触知可能紫斑（palpable purpura）palpable purpura（触知可能紫斑）・関節痛・脱力（Meltzer三徴）である。 紫斑は下腿など重力gravity重力（gravity）gravity（重力）のかかる部位に分布し、進行すると潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）することがある。関節痛は非破壊性で、RAのような骨びらんは来さない。

I型では、これらの血管炎所見の代わりに、レイノー現象Raynaud phenomenonレイノー現象（Raynaud phenomenon）Raynaud phenomenon（レイノー現象）・チアノーゼ・末端の壊死・皮膚潰瘍など過粘稠hyperviscosity過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠）による虚血症状が前面に出る。リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）高値や血管炎三徴を伴わない点でII・III型と鑑別できる。

診断

⭐ 測定の成否は検体の取扱いで決まる。 採血から血清分離までの全過程を37℃に保たないと、体内では確かに存在するクリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）が検体の中で先に沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）し偽陰性になる²。詳しい測定手順・カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）・寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素）との違いはクリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）の項を参照。

補体パターンも診断の手掛かりになる。混合型クリオグロブリン血症性血管炎cryoglobulinemic vasculitisクリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎）では、免疫複合体が古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）を持続的に活性化するため、C4がC3に比べて不釣り合いに強く低下し、測定感度以下になることも珍しくない。IgM型リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）高値を伴うことが多く、この組合せは低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）を来す他の腎炎（C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）など）との鑑別点になる³。

⚠️ 混合型と判明したら、必ずHCV感染のスクリーニングを行う。HCVが確認できない場合はシェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群などの自己免疫疾患や他の慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）症を検索する。I型では造血器腫瘍の検索（M蛋白、骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査））を優先する。皮膚生検・腎生検で白血球破砕性血管炎leukocytoclastic vasculitis白血球破砕性血管炎（leukocytoclastic vasculitis）leukocytoclastic vasculitis（白血球破砕性血管炎）や糸球体病変を確認することもあるが、典型的な臨床像とクリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）陽性・低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）があれば生検を待たずに治療を開始できることが多い。

鑑別のポイント

紫斑・関節痛を来す小血管炎という点でIgA血管炎と類似するが、IgA血管炎は主に小児に多くIgA沈着・正常補体が典型的である一方、クリオグロブリン血症性血管炎cryoglobulinemic vasculitisクリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎）は成人に多くHCVなどの背景疾患・低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）を伴う点で区別できる。

治療

HCV関連混合型（大多数を占める）

HCVが背景にある混合型クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）では、直接作用型抗ウイルス薬DAA直接作用型抗ウイルス薬（DAA）DAA（直接作用型抗ウイルス薬）によるウイルス排除が第一選択治療である。DAAは著効率（SVR率）約90%と高く、軽症〜中等症の多くはDAA単独でクリオクリット値が低下し症状が改善する¹。

中等症〜重症・臓器障害を伴う例

腎障害・重度の末梢神経障害・皮膚潰瘍などを伴う中等症〜重症例では、DAAに加えリツキシマブなどの抗CD20抗体を併用する。生命を脅かす重症例（急速進行性糸球体腎炎rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN急速進行性糸球体腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN）rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN（急速進行性糸球体腎炎）、広範な皮膚壊死skin necrosis皮膚壊死（skin necrosis）skin necrosis（皮膚壊死）など）では、メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）の高用量パルス、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）（アフェレーシスapheresisアフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス））、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などの免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）による迅速な介入を要する¹。

I型（造血器腫瘍関連）

I型の管理は、末端虚血acral ischemia末端虚血（acral ischemia）acral ischemia（末端虚血）・過粘稠hyperviscosity過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠）症状のコントロールと、背景にある造血器腫瘍（多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）・リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患））そのものの治療が中心となる。IgM型ではリツキシマブなどの抗CD20抗体、IgG/IgA型では形質細胞を標的とする薬剤（ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）など）が用いられる¹。

⚠️ いずれの型でも、寒冷曝露cold exposure寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露）を避け保温することは対症療法として有用だが、混合型の根本治療は背景疾患（HCV・自己免疫疾患・造血器腫瘍）の治療であり、対症療法だけで終わらせない。

まとめ

• クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）はBrouet分類のI型（単クローン性、過粘稠hyperviscosity過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠）による物理的機序）とII型・III型（混合型、免疫複合体による真の血管炎）に大別され、この二分岐が診療の出発点になる。
• 混合型の80〜90%はHCV感染が背景にあり、触知可能紫斑palpable purpura触知可能紫斑（palpable purpura）palpable purpura（触知可能紫斑）・関節痛・脱力（Meltzer三徴）、膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）、多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）を来す。
• 補体はC4がC3より不釣り合いに強く低下するパターンを示し、IgM型リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）高値を伴う。
• 測定は採血から血清分離まで37℃を維持しないと偽陰性になるなど、検体取扱いが診断の成否を左右する。
• HCV関連混合型はDAAによるウイルス排除が第一選択で、中等症〜重症例ではリツキシマブを、生命を脅かす重症例では高用量ステロイドパルス・血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）を追加する。
• I型は免疫複合体を作らず血管炎三徴を伴わない点でII・III型と区別し、背景の造血器腫瘍の治療を中心に管理する。