Hepatitis C virus

🧠 全体像：C型肝炎ウイルス hepatitis C virus (HCV) C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus (HCV)） hepatitis C virus (HCV)（C型肝炎ウイルス） を理解する鍵は「ワクチンが無い」と「ほぼ治せる」という一見矛盾する2つの現実が同居している点にある。ウイルス由来のRNARNA（ribonucleic acid）ポリメラーゼは校正 proofreading 校正（proofreading） proofreading（校正） （プルーフリーディング）機能を欠くため変異が蓄積しやすく、エンベロープ蛋白の抗原性 antigenicity 抗原性（antigenicity） antigenicity（抗原性） を絶えず変え続ける——この変異速度の速さが、B型肝炎ウイルスと違って有効なワクチンの開発を阻んできた。ところが同じ変異のしにくさ（＝標的の保存性）を突いた直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs 直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬） （DAADAA, direct-acting antiviral）の登場により、いまや8〜12週間の内服で95%以上が治癒する時代になっている。「予防はできないが、感染すればほぼ治せる」という組み合わせが、この10年でC型肝炎の臨床的な意味を一変させた。B型・D型と同じ「血液感染・慢性化しうる」グループに属し、A型・E型の「糞口感染・急性のみ」とは対極にある。

微生物学的な特徴

正鎖ssRNAウイルスpositive-sense single-stranded RNA virus 正鎖ssRNAウイルス（positive-sense single-stranded RNA virus）positive-sense single-stranded RNA virus（正鎖ssRNAウイルス） で、エンベロープを持つ正二十面体構造 icosahedral structure 正二十面体構造（icosahedral structure） icosahedral structure（正二十面体構造） をとる。分類上はフラビウイルス科 Flaviviridaeフラビウイルス科（Flaviviridae） Flaviviridae（フラビウイルス科）ヘパシウイルス属Hepacivirusヘパシウイルス属（Hepacivirus）Hepacivirus（ヘパシウイルス属）に属し、蚊・ダニなど節足動物媒介性のデングウイルスDengue virusデングウイルス（Dengue virus）Dengue virus（デングウイルス）・黄熱ウイルスyellow fever virus黄熱ウイルス（yellow fever virus）yellow fever virus（黄熱ウイルス）と同じ科に属しながら、媒介昆虫insect vector 媒介昆虫（insect vector）insect vector（媒介昆虫） を持たず血液感染で伝播するという同科内では例外的な生態を持つ。

⚠️ ウイルス由来のRNAポリメラーゼは3’→5’方向の校正 proofreading 校正（proofreading） proofreading（校正） （プルーフリーディング）機能を持つエキソヌクレアーゼ活性 exonuclease activity エキソヌクレアーゼ活性（exonuclease activity） exonuclease activity（エキソヌクレアーゼ活性） を欠く——複製のたびに変異が蓄積し、同一患者内でも多様な変異体集団 quasispecies 多様な変異体集団（quasispecies） quasispecies（多様な変異体集団） を形成する。エンベロープ蛋白の抗原変異 antigenic variation 抗原変異（antigenic variation） antigenic variation（抗原変異） が繰り返されるため、変異速度が速すぎて有効なワクチンが存在しない。6〜8の主要な遺伝子型（ジェノタイプ）に分かれるが、後述するとおり現行のDAAレジメンの多くは遺伝子型を問わず使える（pangenotypic）。

病原性の仕組み

flowchart TD
    A["血液を介して肝細胞へ到達"] --> B["CD81（テトラスパニン）・SR-B1・<br>クローディン1などの受容体複合体に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>をまとい<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体経由で<br>侵入することもある"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>で複製"]
    D --> E["感染肝細胞表面にウイルス抗原が発現"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CD8-positive T cell'>CD8陽性T細胞</span>が感染肝細胞を攻撃"]
    F --> G{"排除できるか"}
    G -->|"一部"| H["急性感染で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resolution'>終息</span>"]
    G -->|"多く（約70%）"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CD8-positive T cell'>CD8陽性T細胞</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exhaustion'>疲弊</span><br>→ウイルス排除できず慢性化"]
    I --> J["持続する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular injury'>肝細胞傷害</span>→線維化"]
    J --> K["肝硬変・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular carcinoma, HCC'>肝細胞癌</span>"]
    E --> L["免疫複合体形成"]
    L --> M["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryoglobulinemia'>クリオグロブリン血症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN'>膜性増殖性糸球体腎炎</span>"]

💡 HCVHCV（hepatitis C virus）の病態はHBVHBV（hepatitis B virus）と同じ「宿主免疫host immunity 宿主免疫（host immunity）host immunity（宿主免疫） が組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） の主体」という構図を共有するが、免疫が破綻する理由が違う。 HBVは免疫複合体によるIII型過敏反応 type III hypersensitivity reaction III型過敏反応（type III hypersensitivity reaction） type III hypersensitivity reaction（III型過敏反応） が主体だが、HCVではCD8陽性T細胞CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell）CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） がウイルス排除を試みる過程そのものが肝細胞を傷害し、さらに慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） ではT細胞が疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊） してウイルスを排除できなくなる——「攻撃し続けているのに勝てない」状態が持続する肝炎と高い慢性化率の背景にある。

感染経路と疫学

• 血液感染が中心：輸血・血液製剤blood components 血液製剤（blood components）blood components（血液製剤） （先進国ではスクリーニングにより現在はまれ）、注射器の共用（静注薬物使用IV drug use 静注薬物使用（IV drug use）IV drug use（静注薬物使用） が現在最大の経路）、医療従事者の針刺し事故 needlestick injury針刺し事故（needlestick injury） needlestick injury（針刺し事故）、非滅菌 sterilization 滅菌（sterilization） sterilization（滅菌） のタトゥー・ピアスなど
• 性的接触：HBVよりは効率が低いが、HIVHIV（human immunodeficiency virus）共感染 coinfection 共感染（coinfection） coinfection（共感染） 者・MSMMSM（men who have sex with men）などでは伝播リスクが上昇する
• 母子感染（垂直感染vertical transmission垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染））：頻度はHBVより低い（約5%程度）
• 高リスク集団：静注薬物使用者 IV drug users静注薬物使用者（IV drug users） IV drug users（静注薬物使用者）、長期血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） 患者、1992年以前に輸血を受けた者、HIV感染者

起こす疾患

診断

• 抗HCV抗体のELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）でスクリーニングし、陽性であればHCV RNA（PCR）で現感染を確認する——抗体陽性だけでは活動性感染 active infection 活動性感染（active infection） active infection（活動性感染） と既感染（自然治癒・治療後治癒）を区別できない点に注意
• 急性感染：ALTALT（alanine aminotransferase）が上昇し6か月後にはほぼ正常化。慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） ：6か月後もHCV RNAが血中に持続
• 定量RNA検査で治療前後のウイルス量を評価し、遺伝子型（ジェノタイプ）検査は治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） の一部として行われることがある
• ⚠️ 急性感染と分かっても、自然排除を待って治療を先送りしない。 現行の指針は自然排除を待たずに治療開始を勧めており、レジメンは慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） と同一でよい²
• 肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）・フィブロスキャンで線維化の程度を評価
• クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）（低温で析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） する免疫グロブリン、多くはIgM）の検出は肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 病変の評価に有用

治療と予防

• ⭐ 直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs 直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬） （DAA）の登場でC型肝炎治療は一変した。 NS5BポリメラーゼNS5B polymerase NS5Bポリメラーゼ（NS5B polymerase）NS5B polymerase（NS5Bポリメラーゼ） 阻害薬ソホスブビル＋NS5A阻害薬 NS5A inhibitorNS5A阻害薬（NS5A inhibitor） NS5A inhibitor（NS5A阻害薬）ベルパタスビル、あるいはNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬 NS3/4A protease inhibitorNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬（NS3/4A protease inhibitor） NS3/4A protease inhibitor（NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬）グレカプレビルglecaprevirグレカプレビル（glecaprevir）glecaprevir（グレカプレビル）＋NS5A阻害薬 NS5A inhibitorNS5A阻害薬（NS5A inhibitor） NS5A inhibitor（NS5A阻害薬）ピブレンタスビルpibrentasvirピブレンタスビル（pibrentasvir）pibrentasvir（ピブレンタスビル）などのpangenotypic（全遺伝子型対応）レジメンにより、8〜12週間の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） でSVR12（治療終了12週後にウイルスが検出されない＝治癒）95%以上を達成する
• 治療開始前にHBV感染をスクリーニングする——HCV治療中・治療後のHBV再活性化リスクに備えるため
• 旧世代治療（リバビリンribavirinリバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン）単独・インターフェロンαinterferon alfaインターフェロンα（interferon alfa）interferon alfa（インターフェロンα）、プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） のボセプレビル・テラプレビルtelaprevir テラプレビル（telaprevir）telaprevir（テラプレビル） など）は有効性・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） ともにDAAに劣り、現在は特殊な状況でのみ用いられるレガシー治療という位置づけになった
• ⚠️ 有効なワクチンは存在しない（変異速度が速すぎるため）——予防はスクリーニング（曝露歴のある成人・一部地域では一律スクリーニングが推奨）と針の共有回避などのハーム・リダクション harm reductionハーム・リダクション（harm reduction） harm reduction（ハーム・リダクション）が中心。HBVのような曝露後受動免疫（グロブリン製剤）も確立していない

まとめ

• HCVはフラビウイルス科 Flaviviridae フラビウイルス科（Flaviviridae） Flaviviridae（フラビウイルス科） ヘパシウイルス属 Hepacivirus ヘパシウイルス属（Hepacivirus） Hepacivirus（ヘパシウイルス属） の正鎖ssRNAウイルス positive-sense single-stranded RNA virus 正鎖ssRNAウイルス（positive-sense single-stranded RNA virus） positive-sense single-stranded RNA virus（正鎖ssRNAウイルス） で、同科のデングウイルスDengue virusデングウイルス（Dengue virus）Dengue virus（デングウイルス）らと異なり媒介昆虫insect vector 媒介昆虫（insect vector）insect vector（媒介昆虫） を持たず血液感染で伝播する例外的な存在。
• 校正機能proofreading 校正機能（proofreading）proofreading（校正機能） を欠くRNAポリメラーゼにより変異が蓄積しやすく、有効なワクチンが存在しない。
• CD8陽性T細胞CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell）CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） による攻撃が組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） の主体だが、慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） ではT細胞が疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊） してウイルスを排除できず、約70%（55〜85%）が慢性化——HBVよりはるかに高い¹。残る約30%（15〜45%）は6か月以内に無治療で自然排除する。
• 肝硬変・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の主要原因であり、クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）・膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN 膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎） などの肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 病変も起こす。
• 診断は抗体スクリーニング→RNA確認の2段階。pangenotypic DAAレジメンにより8〜12週間でSVR12・95%以上が治癒する時代になった一方、ワクチンは無く予防はスクリーニングとハーム・リダクション harm reduction ハーム・リダクション（harm reduction） harm reduction（ハーム・リダクション） に頼る。