脾辺縁帯リンパ腫

🧠 全体像：脾辺縁帯リンパ腫 splenic marginal zone lymphoma 脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma） splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫） （SMZL）は、著明な脾腫・末梢血の絨毛状リンパ球 villous lymphocyte絨毛状リンパ球（villous lymphocyte） villous lymphocyte（絨毛状リンパ球）・骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）という三点セットで想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） する緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） のB細胞リンパ腫で、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）と同じ「脾腫が前面に出てリンパ節腫脹が目立たない」臨床像を共有するため両者は鑑別の軸として対で覚える。もう一つの核心はHCVHCV（hepatitis C virus）感染との関連で、HCV陽性例では化学療法を使わずに抗ウイルス療法antiviral therapy 抗ウイルス療法（antiviral therapy）antiviral therapy（抗ウイルス療法） だけでリンパ腫が寛解しうるという、腫瘍学の中でも異例な治療反応性を示す。

病態・分子的特徴

SMZLは脾臓の辺縁帯B細胞 marginal zone B cell 辺縁帯B細胞（marginal zone B cell） marginal zone B cell（辺縁帯B細胞） に由来する緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） リンパ腫で、抗原・スーパー抗原superantigen スーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原） による持続的な刺激と、辺縁帯B細胞marginal zone B cell 辺縁帯B細胞（marginal zone B cell）marginal zone B cell（辺縁帯B細胞） の分化に関わる遺伝子の分子異常が組み合わさって発症すると考えられている。NOTCH2変異とKLF2変異がSMZLで最も頻度の高い変異で、文献上の頻度はNOTCH2が10〜25%、KLF2が12〜44%とされる（この論文自身の検討では84例中16.6%・45例中22.2%）¹。同じ検討で、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）・CLL・マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）・リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）・SDRPL・MBLの対照群ではどちらの変異も検出されなかった¹。KLF2異常は7q欠失やIGHV1-02使用を伴う症例で濃縮する傾向があり、NOTCH2変異例は野生型と比べ無治療生存期間 time to first treatment 無治療生存期間（time to first treatment） time to first treatment（無治療生存期間） が有意に短く、予後不良のバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） としての意味を持つ¹。

⚠️ 「SMZLに特異的」と覚えない。 ①この対照群の症例数は疾患あたり1〜15例と小さく（有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） は1例のみ）、著者自身がKLF2について「他の報告とは対照的に検出されなかった」と限定を付けている。NOTCH2についても同じ論文が、節外性辺縁帯リンパ腫extranodal marginal zone lymphoma 節外性辺縁帯リンパ腫（extranodal marginal zone lymphoma）extranodal marginal zone lymphoma（節外性辺縁帯リンパ腫） 1.5%・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫） 3.7〜4.3%・マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）5.2%・濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）1.94%と、他のB細胞リンパ腫でも時折報告されると書いている¹。②対照群に節性辺縁帯リンパ腫 marginal zone lymphoma 辺縁帯リンパ腫（marginal zone lymphoma） marginal zone lymphoma（辺縁帯リンパ腫） （NMZL）が入っていない。 日本血液学会の造血器腫瘍 hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（造血器腫瘍） 診療ガイドラインは、KLF2変異・NOTCH2変異をNMZLとSMZLの両方に関連する異常として挙げている²。辺縁帯リンパ腫marginal zone lymphoma 辺縁帯リンパ腫（marginal zone lymphoma）marginal zone lymphoma（辺縁帯リンパ腫） どうしの鑑別に使える所見ではない。

WHOWHO（World Health Organization）第5版（WHO-HAEM5、2022年）は脾のB細胞リンパ腫・白血病を、①有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）、②脾辺縁帯リンパ腫 splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma） splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）、③著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（SBLPN）（旧・有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）とCD5陰性B前リンパ球性白血病B-prolymphocytic leukemiaB前リンパ球性白血病（B-prolymphocytic leukemia）B-prolymphocytic leukemia（B前リンパ球性白血病）を置き換えたもの）、④脾原発赤脾髄 red pulp 赤脾髄（red pulp） red pulp（赤脾髄） びまん性小型B細胞リンパ腫（SDRPL）の4病型へ再編した³。

⚠️ この再編はSMZLの診断にも直接効く。 WHO-HAEM5は、SBLPNが「類似の形態を示すごくまれな脾辺縁帯リンパ腫 splenic marginal zone lymphoma 脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma） splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫） の症例」も吸収したと明記しており、著明な核小体を持つ細胞が主体の脾リンパ腫は、以前ならSMZLと呼ばれていてもSBLPN側へ移りうる。同分類は脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） 標本が無いと各病型の区別が常にできるとは限らないとも注意している³。なお同じ2022年の国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）はこの統合を行わず、有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant 有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント） とB前リンパ球性白血病 B-prolymphocytic leukemia B前リンパ球性白血病（B-prolymphocytic leukemia） B-prolymphocytic leukemia（B前リンパ球性白血病） を別々の病名のまま残しているため、病型名を書くときはどちらの体系に拠るかを添える⁴。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='marginal zone B cell'>辺縁帯B細胞</span>への抗原・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superantigen'>スーパー抗原</span>刺激"] --> B["NOTCH2変異・KLF2変異・7q欠失などの分子異常"]
    B --> C["脾臓<span class='jp-term jp-term-diagram' title='white pulp'>白脾髄</span>辺縁帯を主座とする腫瘍性B細胞の増殖"]
    C --> D["著明な脾腫"]
    C --> E["末梢血への流出：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='villous lymphocyte'>絨毛状リンパ球</span>"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow infiltration'>骨髄浸潤</span>（結節性・間質性・びまん性、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrasinusoidal infiltration'>洞内浸潤</span>も伴いうる）"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic antigenic stimulation'>慢性抗原刺激</span>"] --> B

臨床像

典型像は、リンパ節腫脹を欠く著明な脾腫と、腹部膨満感abdominal bloating腹部膨満感（abdominal bloating）abdominal bloating（腹部膨満感）・早期満腹感early satiety早期満腹感（early satiety）early satiety（早期満腹感）、血算での絨毛状リンパ球villous lymphocyte 絨毛状リンパ球（villous lymphocyte）villous lymphocyte（絨毛状リンパ球） を伴う末梢血リンパ球増多 peripheral lymphocytosis末梢血リンパ球増多（peripheral lymphocytosis） peripheral lymphocytosis（末梢血リンパ球増多）、脾機能亢進Hypersplenism 脾機能亢進（Hypersplenism）Hypersplenism（脾機能亢進） による貧血・血小板減少などの血球減少である。脾腫・血算異常の組み合わせで発見されることが多く、B症状（発熱・盗汗night sweats盗汗（night sweats）night sweats（盗汗）・体重減少）は診断時には目立たないことが多い。

有毛細胞白血病との鑑別

脾腫が前面に出てリンパ節腫脹を欠く緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） B細胞腫瘍という点でSMZLと有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）は臨床像が重なるが、免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）・分子異常・骨髄所見のいずれでも明確に分離できる。

⚠️ 「脾腫＋汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） ＋絨毛状 villous 絨毛状（villous） villous（絨毛状） の細胞質突起」という表面的な像だけで有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） と決めつけない。BRAF V600EとCD103・CD25・CD123・アネキシンA1annexin A1 アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1） の免疫染色・フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） での陰性所見がSMZLを積極的に支持する。

HCV感染との関連

⭐ SMZLはHCV感染と強く関連する疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） の代表であり、すべてのSMZL症例でHCV検査を行うべきである。HCV陽性の絨毛状リンパ球を伴う脾リンパ腫 splenic lymphoma with villous lymphocytes 絨毛状リンパ球を伴う脾リンパ腫（splenic lymphoma with villous lymphocytes） splenic lymphoma with villous lymphocytes（絨毛状リンパ球を伴う脾リンパ腫） 9例にインターフェロンα interferon alfa インターフェロンα（interferon alfa） interferon alfa（インターフェロンα） 単独またはリバビリン ribavirin リバビリン（ribavirin） ribavirin（リバビリン） 併用を行った検討では、化学療法を一切用いずに9例全例が寛解し（7例は完全寛解 complete remission完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解））、一方でHCV陰性の対照6例はインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） 単独では奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） しなかった⁵。この結果はHCVがSMZLの発症・維持に直接関与することを支持する代表的な報告で、現在はインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） を用いない直接作用型抗ウイルス薬 direct acting antivirals, DAAs 直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs） direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬） （プロテアーゼ阻害薬protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬）・NS5A阻害薬NS5A inhibitorNS5A阻害薬（NS5A inhibitor）NS5A inhibitor（NS5A阻害薬）・NS5B阻害薬など）によるHCV排除でも、リンパ球増多lymphocytosisリンパ球増多（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増多）・脾腫の顕著な縮小が得られることが報告されている⁶。

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenic marginal zone lymphoma'>脾辺縁帯リンパ腫</span>と診断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span>検査を全例で施行"]
    B --> C{"症状または血球減少があるか"}
    C -->|"いいえ"| D["経過観察"]
    C -->|"はい"| E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span>抗体陽性か"}
    E -->|"はい"| F["肝臓内科にコンサルトし<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiviral therapy'>抗ウイルス療法</span><br>（CQ9・カテゴリー2A）"]
    E -->|"いいえ"| G["リツキシマブ単剤<br>（CQ10・カテゴリー2B）"]
    F -->|"適応とならない／無効"| G
    G -->|"無効で脾腫による症状がある"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenectomy'>脾臓摘出</span>を考慮"]
    H --> I["なお無効／全身症状・臓器障害／増殖が速い<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunochemotherapy'>免疫化学療法</span>を考慮"]

無症候例は経過観察とし、血球減少・症候性脾腫・自己免疫性合併症（自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） など）が生じてはじめて治療適応 therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications） therapeutic indications（治療適応） となる⁶。日本血液学会の造血器腫瘍 hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（造血器腫瘍） 診療ガイドライン第3.1版も「SMZLは症状を有する場合および血球減少を呈する場合に治療対象となる」としている²。

HCV抗体陽性の症候性例では、肝臓内科にコンサルトしたうえで抗ウイルス療法 antiviral therapy抗ウイルス療法（antiviral therapy） antiviral therapy（抗ウイルス療法）を行うことが推奨される（CQ9、推奨グレード カテゴリー2A）²。抗ウイルス療法antiviral therapy 抗ウイルス療法（antiviral therapy）antiviral therapy（抗ウイルス療法） が適応とならない、あるいは無効な場合はリツキシマブ単剤療法monotherapy 単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法） が推奨される。

⚠️ HCV陰性の症候性例で、リツキシマブ単剤と脾摘 splenectomy 脾摘（splenectomy） splenectomy（脾摘） は同格ではない。 同ガイドラインCQ10（推奨グレード カテゴリー2B）はリツキシマブ単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） を推奨しており、脾臓摘出splenectomy 脾臓摘出（splenectomy）splenectomy（脾臓摘出） は「侵襲性が高く、短期・長期の合併症に注意が必要であるため、近年はリツキシマブを推奨する報告が多い」として、リツキシマブが無効で脾腫による症状がある場合に考慮する位置づけである²。💡 数字で見ると、リツキシマブ単剤は106例の検討で全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)） overall response rate (ORR)（全奏効率） 90%超・10年無病生存70%、脾臓摘出splenectomy 脾臓摘出（splenectomy）splenectomy（脾臓摘出） は5年無増悪生存50〜60%・5年全生存5-year overall survival 5年全生存（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存） 70〜80%と報告されている（別々の集団の値なので直接比較はできないが、脾摘splenectomy 脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘） の侵襲に見合う上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） が示されていない）²。

リツキシマブと脾臓摘出 splenectomy 脾臓摘出（splenectomy） splenectomy（脾臓摘出） がいずれも無効な場合、リンパ腫による全身症状・臓器障害を認める場合、腫瘍の増殖速度が速い場合の3つでは免疫化学療法 immunochemotherapy 免疫化学療法（immunochemotherapy） immunochemotherapy（免疫化学療法） を考慮する²。⚠️ 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA) 自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血） や免疫性血小板減少を合併した例の標準治療は確立しておらず、症例ごとに方針を検討する²。

まとめ

• SMZLは著明な脾腫・末梢血の絨毛状リンパ球 villous lymphocyte絨毛状リンパ球（villous lymphocyte） villous lymphocyte（絨毛状リンパ球）・骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） を三点セットとする緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） B細胞リンパ腫で、リンパ節腫脹に乏しい点が特徴である。
• NOTCH2変異（文献上10〜25%）・KLF2変異（同12〜44%）はSMZLで最も頻度の高い変異だが、「SMZLに特異的」ではない——他のB細胞リンパ腫でも低頻度に報告され、節性辺縁帯リンパ腫 marginal zone lymphoma 辺縁帯リンパ腫（marginal zone lymphoma） marginal zone lymphoma（辺縁帯リンパ腫） とは共有する。KLF2異常は7q欠失を伴う症例で濃縮する。
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） とはCD103・CD25・CD123・アネキシンA1annexin A1アネキシンA1（annexin A1）annexin A1（アネキシンA1）・BRAF V600E・単球数monocyte count単球数（monocyte count）monocyte count（単球数）・骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） パターンで明確に鑑別できる。
• WHO-HAEM5は脾のB細胞リンパ腫・白血病を4病型に再編し、著明な核小体を持つ細胞が主体のごくまれなSMZL症例は著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（SBLPN）へ吸収された（ICCはこの統合を行っていない）。
• HCV陽性例では抗ウイルス療法 antiviral therapy 抗ウイルス療法（antiviral therapy） antiviral therapy（抗ウイルス療法） だけでリンパ腫が寛解しうるため、全例でHCV検査を行い、症候性のHCV陽性例では肝臓内科と連携して抗ウイルス療法 antiviral therapy 抗ウイルス療法（antiviral therapy） antiviral therapy（抗ウイルス療法） を行う（カテゴリー2A）。
• 無症候例は経過観察とし、症候性でHCV陰性の例ではリツキシマブ単剤が推奨される（カテゴリー2B）。脾臓摘出splenectomy 脾臓摘出（splenectomy）splenectomy（脾臓摘出） はリツキシマブ無効で脾腫による症状がある場合に考慮する位置づけで、両者は同格ではない。