濾胞性リンパ腫／マントル細胞リンパ腫／節外辺縁帯（MALT）リンパ腫

🧠 全体像：濾胞性 follicular濾胞性（follicular） follicular（濾胞性）リンパ腫・マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） はいずれも特徴的な染色体転座 chromosomal translocation 染色体転座（chromosomal translocation） chromosomal translocation（染色体転座） （BCL2・サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1）による細胞周期／アポトーシス制御の破綻が核心で、進行速度（緩徐 vs 進行性）で対比できる。MALTリンパ腫だけは遺伝子異常が主因ではなく、H. pyloriなど慢性炎症性刺激への反応としてリンパ組織が腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） する点で他の2つと機序が根本的に異なる。

A）濾胞性リンパ腫

概要

• 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）は胚中心B細胞germinal center B cell胚中心B細胞（germinal center B cell）germinal center B cell（胚中心B細胞）の腫瘍
• 中高年の患者を侵す

発生機序

• t(14;18) → BCL2をIgHに融合 → BCL2過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） → アポトーシスを阻害
• 追加のエピジェネティック epigeneticエピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック）・ヒストン修飾histone modification ヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾） 変異
• CLL/SLLと同じ機序（抗アポトーシス）
• 💡 健常者の末梢血にも低頻度でt(14;18)陽性細胞が検出されるが、その多くは胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） 由来の異型B細胞集団であり、転座単独の保有だけでは濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） の発症に至らない¹

形態

• リンパ節は結節状の外観
• 腫瘍細胞は正常な胚中心B細胞 germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell） germinal center B cell（胚中心B細胞） に類似：
  • 中心細胞Centrocytes中心細胞（Centrocytes）Centrocytes（中心細胞）：捻れた・切れ込んだ核をもつ小型細胞
  • 中心芽細胞Centroblasts中心芽細胞（Centroblasts）Centroblasts（中心芽細胞）：明胞状核vesicular nuclei明胞状核（vesicular nuclei）vesicular nuclei（明胞状核）と1〜3個の核小体をもつ大型細胞
• 大型中心芽細胞 Centroblasts 中心芽細胞（Centroblasts） Centroblasts（中心芽細胞） が多いほど → より進行性
• 💡 グレードの扱いは2つの分類で異なる。
  • WHOWHO（World Health Organization）分類第5版（2022年）：t(14;18)をもつ典型例を「classic FL」とし、グレード判定を任意にした（中心芽細胞Centroblasts 中心芽細胞（Centroblasts）Centroblasts（中心芽細胞） 計数 counting 計数（counting） counting（計数） の再現性が低く、Grade 1・2・3Aの臨床転帰に有意差がないとみられるため）。旧Grade 3Bは「濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫follicular large B-cell lymphoma濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫（follicular large B-cell lymphoma）follicular large B-cell lymphoma（濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫）」へ改称した（旧3Bにおおむね相当）²
  • 国際コンセンサス分類International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification）International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC 2022）：グレード（1〜2、3A、3B）を残す。Grade 3Bは臨床的に明らかに異なり、通常はDLBCLと同様に治療されるので3Aとの区別が重要とする³
• マーカー：CD19・CD20・CD10・単クローン性免疫グロブリンmonoclonal immunoglobulin 単クローン性免疫グロブリン（monoclonal immunoglobulin）monoclonal immunoglobulin（単クローン性免疫グロブリン） （細胞表面）と BCL2 蛋白（細胞質）がほぼ全例で陽性で、大多数が t(14;18) をもつ⁴。講義はこれに BCL6（胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） の形成に関わる転写因子）を加えている
• 💡 BCL2蛋白は正常な胚中心B細胞 germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell） germinal center B cell（胚中心B細胞） では陰性なので、濾胞の中の細胞がBCL2陽性であることが反応性濾胞過形成 reactive follicular hyperplasia 反応性濾胞過形成（reactive follicular hyperplasia） reactive follicular hyperplasia（反応性濾胞過形成） との鑑別の手がかりになる

臨床像

• 無痛性リンパ節腫脹
• 80%の症例で骨髄浸潤 bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤）
• 緩徐だが治癒不能な疾患
• 講義では「40%がDLBCLへ転化」とされる。カナダの集団ベース population-based 集団ベース（population-based） population-based（集団ベース） 研究（600例、追跡中央値109か月）では28%が高悪性度リンパ腫 high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma） high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） へ形質転換し、年間リスクは3%で15年を超えても頭打ちにならなかった。診断時の臨床因子のうち多変量解析 multivariable analysis 多変量解析（multivariable analysis） multivariable analysis（多変量解析） で予測因子となったのは進行病期だけで、形質転換後の生存期間中央値は1.7年だった⁵
• 生存期間中央値：講義では約10年。スタンフォード大学の未治療grade 1〜2例1,334例の解析では、中央値は1960〜1986年の11年から1987〜1996年に18.4年へ延び、リツキシマブ時代（1997〜2003年）は未到達だった⁶
• 抗CD20抗体anti-CD20 antibody 抗CD20抗体（anti-CD20 antibody）anti-CD20 antibody（抗CD20抗体） （リツキシマブ）によく反応する
• ⚠️ 講義は「BTK阻害薬BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬） にもよく反応」とするが、BTK阻害薬BTK inhibitor BTK阻害薬（BTK inhibitor）BTK inhibitor（BTK阻害薬） 単剤の効果は限られる。再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） 110例にイブルチニブ ibrutinib イブルチニブ（ibrutinib） ibrutinib（イブルチニブ） 単剤を用いた第II相試験 phase II trial 第II相試験（phase II trial） phase II trial（第II相試験） では奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 20.9%で、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） の基準に届かなかった⁷

B）マントル細胞リンパ腫

概要

• マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）はリンパ濾胞 lymphoid follicles リンパ濾胞（lymphoid follicles） lymphoid follicles（リンパ濾胞） のマントル帯mantle zoneマントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯）のB細胞からなる進行性の末梢B細胞リンパ腫
• 通常は50歳超の男性に発症

発生機序

• t(11;14) → サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1（11番染色体）をIgH（14番染色体）に融合 → サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1増加（細胞周期調節因子）→ 制御不能な腫瘍増殖 tumor growth腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖）
• 腫瘍細胞：表面IgM/IgD、CD19、CD20、CD5
• 💡 SOX11陽性の古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） は進行性・予後不良である一方、SOX11陰性は非リンパ節性・白血病様の緩徐な亜型で、112例の検討では5年全生存率 5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存率） が有意に良好（78% vs 36%）だった⁸。WHO分類第5版はこの型を「白血病性非節性マントル細胞リンパ腫 mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma） mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）」として、通常のマントル細胞リンパ腫 mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma） mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）・in situ マントル細胞腫瘍と並べて挙げている²

形態

• びまん性または結節状のリンパ節浸潤
• 腫瘍細胞は正常リンパ球より大きい、不整な核、核小体なし、乏しい細胞質
• 骨髄はしばしば侵される、20%で末梢血
• 節外：消化管 → ポリープ様の多巣性粘膜下 submucosal 粘膜下（submucosal） submucosal（粘膜下） 結節

臨床像

• 倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）、リンパ節腫脹
• 全身性疾患：骨髄、脾、肝、消化管
• 進行性で治癒不能

C）MALTリンパ腫（節外辺縁帯リンパ腫）

概要

• MALTリンパ腫は粘膜関連リンパ組織mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)）mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)（粘膜関連リンパ組織）を侵すリンパ腫
• MALTの辺縁帯のB細胞から生じる
• 好発部位：唾液腺、胃、結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）
• 形態：小型の中心細胞様 centrocyte-like中心細胞様（centrocyte-like） centrocyte-like（中心細胞様）・単球様B細胞monocytoid B cell 単球様B細胞（monocytoid B cell）monocytoid B cell（単球様B細胞） の濾胞周囲性増殖

発生機序

• 慢性炎症性疾患（感染または自己免疫）を背景に発生
• 胃MALTリンパ腫gastric MALT lymphoma胃MALTリンパ腫（gastric MALT lymphoma）gastric MALT lymphoma（胃MALTリンパ腫）：H. pylori 感染と高い関連
  • H. pylori → 慢性胃炎chronic gastritis慢性胃炎（chronic gastritis）chronic gastritis（慢性胃炎） → 胃萎縮gastric atrophy胃萎縮（gastric atrophy）gastric atrophy（胃萎縮） → B・T細胞の活性化 → リンパ球増殖 → 変異 → MALTリンパ腫
• 眼・皮膚MALT → Chlamydia psittaci
• Sjögren症候群Sjögren syndromeSjögren症候群（Sjögren syndrome）Sjögren syndrome（Sjögren症候群）・橋本甲状腺炎Hashimoto thyroiditis橋本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本甲状腺炎） → 唾液腺・甲状腺のMALTリンパ腫
• 💡 t(11;18)(q21;q21)（API2-MALT1融合）陽性の胃MALTリンパ腫 gastric MALT lymphoma 胃MALTリンパ腫（gastric MALT lymphoma） gastric MALT lymphoma（胃MALTリンパ腫） は除菌療法 eradication therapy 除菌療法（eradication therapy） eradication therapy（除菌療法） に反応しにくい⁹

flowchart TD
    A["H. pylori感染"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic gastritis'>慢性胃炎</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric atrophy'>胃萎縮</span>"]
    C --> D["B・T細胞の活性化"]
    D --> E["リンパ球増殖"]
    E --> F["変異の蓄積"]
    F --> G["MALTリンパ腫"]

臨床像

• 緩徐、進行がゆっくり
• 胃型：H. pylori除菌（抗菌薬） → リンパ腫の退縮。ただしt(11;18)陽性例は除菌に反応しにくい（上記）
• 他部位：切除や放射線療法で治癒
• 10%未満の症例でDLBCLへ転化

💡 ポイント： 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） ＝ t(14;18)/BCL2、結節状パターン、CD10+/BCL2+、緩徐だが治癒不能、形質転換は年約3%（講義では40%）→ DLBCLなど。マントル細胞 ＝ t(11;14)/サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 1＋CD5+、進行性・治癒不能、消化管ポリープ様病変。MALT ＝ 胃のH. pylori関連、除菌で退縮しうる（t(11;18)陽性は反応しにくい）、緩徐。

まとめ

• 濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） はt(14;18)によるBCL2過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） でアポトーシスが阻害され、結節状パターン・CD10+/BCL2+を示す緩徐だが治癒不能な疾患で、高悪性度リンパ腫high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma）high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） への形質転換は年約3%で続く（講義では40%がDLBCLへ転化とされる）。
• グレード判定はWHO第5版では任意（旧3Bは濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫 follicular large B-cell lymphoma 濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫（follicular large B-cell lymphoma） follicular large B-cell lymphoma（濾胞性大細胞型B細胞リンパ腫） へ改称）、ICCでは1〜2・3A・3Bを残す。
• マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） はt(11;14)によるサイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） 1増加が機序で、CD5陽性・進行性・治癒不能という点で濾胞性リンパ腫 follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL） follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） と対照的。
• MALTリンパ腫は遺伝子異常ではなく慢性炎症性刺激（胃はH. pylori、眼・皮膚はChlamydia psittaci、唾液腺・甲状腺はSjögren症候群 Sjögren syndromeSjögren症候群（Sjögren syndrome） Sjögren syndrome（Sjögren症候群）・橋本甲状腺炎Hashimoto thyroiditis橋本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本甲状腺炎））が発生の背景。
• 胃MALTリンパ腫gastric MALT lymphoma 胃MALTリンパ腫（gastric MALT lymphoma）gastric MALT lymphoma（胃MALTリンパ腫） はH. pylori除菌だけでリンパ腫が退縮しうる点が他の2疾患と大きく異なる（t(11;18)陽性例は除菌に反応しにくい）。
• 3疾患とも中高年に好発するが、濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL 濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫） とMALTリンパ腫が緩徐なのに対し、マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） は進行性である。消化管ポリープ様病変はマントル細胞リンパ腫 mantle cell lymphoma マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma） mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫） の手がかりになる。