多発性骨髄腫／形質細胞疾患

🧠 全体像：形質細胞腫瘍 plasma cell neoplasm 形質細胞腫瘍（plasma cell neoplasm） plasma cell neoplasm（形質細胞腫瘍） は「単クローン性の形質細胞がどれだけ・どこで増えるか」で6型に分かれ、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）はその中核をなす。骨髄腫の症状（骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・腎障害・貧血・易感染性・高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症））は、すべて骨髄における腫瘍性形質細胞の増殖とM蛋白の大量産生という一つの原因から説明できる。

形質細胞腫瘍の一般的特徴

• 形質細胞（終末分化terminal differentiation 終末分化（terminal differentiation）terminal differentiation（終末分化） したB細胞）の腫瘍
• 形質細胞へ分化するB細胞のクローンから生じ、単一の完全・部分免疫グロブリンを分泌 → 血清中にM蛋白として検出（＝単クローン性γグロブリン血症 monoclonal gammopathy単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy） monoclonal gammopathy（単クローン性γグロブリン血症））
• 中高年の患者を侵す、ピークは70歳

主要な6型：

1. 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）（最重要）
2. 孤立性形質細胞腫Solitary Plasmacytoma孤立性形質細胞腫（Solitary Plasmacytoma）Solitary Plasmacytoma（孤立性形質細胞腫）
3. リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphomaリンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫）
4. 重鎖病Heavy-Chain Disease重鎖病（Heavy-Chain Disease）Heavy-Chain Disease（重鎖病）
5. ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）（講義の呼び名は「一次性アミロイドーシスPrimary Amyloidosis一次性アミロイドーシス（Primary Amyloidosis）Primary Amyloidosis（一次性アミロイドーシス）」。現行の国際命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） は前駆蛋白質で呼び分けるので、軽鎖由来ならALアミロイドーシス AL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis） AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） と呼ぶ¹²）
6. 意義不明の単クローン性γグロブリン血症monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) 意義不明の単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)）monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)（意義不明の単クローン性γグロブリン血症） （MGUSMGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance）

多発性骨髄腫

定義

骨髄における腫瘍性形質細胞（「骨髄腫細胞myeloma cell骨髄腫細胞（myeloma cell）myeloma cell（骨髄腫細胞）」）のクローン性増殖 clonal proliferationクローン性増殖（clonal proliferation） clonal proliferation（クローン性増殖） → 全身骨格の多発性溶骨性病変 osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変）。

⭐ 国際骨髄腫作業部会（IMWG）は2014年に診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を改訂した。 土台は「骨髄のクローン性形質細胞 clonal plasma cellsクローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞）10%以上、または生検で確かめた骨・髄外extramedullary 髄外（extramedullary）extramedullary（髄外） の形質細胞腫」で、これに骨髄腫定義事象myeloma-defining event, MDE 骨髄腫定義事象（myeloma-defining event, MDE）myeloma-defining event, MDE（骨髄腫定義事象） を1つ以上満たせば多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） と診断する。定義事象は従来のCRAB（臓器障害）に、臓器障害が出る前でも進行がほぼ確実な悪性度のバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） 3項目を加えたものである³。バイオマーカーBiomarkers バイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー） 3項目は教育上、頭文字をとってSLiMとまとめて呼ばれることが多い（IMWG原典自体はこの略称を使っていない）。

• CRABは「その形質細胞疾患 plasma cell disorder 形質細胞疾患（plasma cell disorder） plasma cell disorder（形質細胞疾患） に起因する」臓器障害であることが条件で、他の原因による腎障害や貧血は数えない³
• 💡 Rajkumar の総説（Am J Hematol の年次更新、2024年版）は、遊離軽鎖比free light chain ratio 遊離軽鎖比（free light chain ratio）free light chain ratio（遊離軽鎖比） 100以上の項目に「尿中M蛋白200 mg/24時間以上」という条件も付けて記載している。2014年のIMWG原典には無い条件で、その後の研究に基づく追加である⁴
• 以下のCRAB所見（骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） など）はこの診断事象の一部であり、また症候の説明としても今も有効である

発生機序

• 腫瘍増殖tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖） は骨髄間質の線維芽細胞・マクロファージ由来のIL-6が支持
• IgH（14番染色体）とサイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） 1・FGFR3・サイクリンDcyclin D サイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD） 3などとの染色体転座 chromosomal translocation染色体転座（chromosomal translocation） chromosomal translocation（染色体転座） → Dサイクリンの調節不全 dysregulation調節不全（dysregulation） dysregulation（調節不全） → 制御不能な増殖——ほぼ全例でサイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） 1・D2・D3のいずれかの発現亢進・調節異常がみられ、単一の転座型で全例を説明できない共通の早期病原事象である⁵

flowchart TD
    A["IgH（14番染色体）と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>1・FGFR3・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>3の転座"] --> B["Dサイクリンの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysregulation'>調節不全</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>の制御不能な増殖<br>（骨髄間質由来IL-6が支持）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>由来サイトカイン<br>RANKリガンド"]
    D --> E["破骨細胞の活性化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cortical'>皮質骨</span>のびらん→多巣性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>"]

形態

• 骨髄：増殖する成熟形質細胞 → 皮質骨cortical 皮質骨（cortical）cortical（皮質骨） をびらん → 多巣性溶骨性病変 osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変）（椎体、肋骨、頭蓋、骨盤、大腿骨femur大腿骨（femur）femur（大腿骨））
• 骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） ：骨髄腫のサイトカイン → RANKリガンド → 破骨細胞活性化
• 細胞：卵円形、好塩基性細胞basophilic cell (pituitary basophil) 好塩基性細胞（basophilic cell (pituitary basophil)）basophilic cell (pituitary basophil)（好塩基性細胞） 質、明瞭な核小体
• 後に脾・肝・腎・リンパ節に浸潤

⭐ 骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） は純粋に溶骨性 osteolytic 溶骨性（osteolytic） osteolytic（溶骨性） で、骨シンチグラフィbone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） のような骨芽細胞の反応に頼る検査では拾いにくい。 破骨細胞活性化が優位な一方、骨髄腫細胞myeloma cell 骨髄腫細胞（myeloma cell）myeloma cell（骨髄腫細胞） は骨芽細胞の分化・骨形成を抑制する（組織形態計測 morphometry 形態計測（morphometry） morphometry（形態計測） で骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） を持つ患者の骨芽細胞数が減少）ため⁶、他癌腫 carcinoma 癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫） の骨転移 bone metastasis 骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移） と違って新たな骨形成を示さない⁴。骨X線によるスケルタルサーベイも腰椎 lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae） lumbar vertebrae（腰椎） 側面像で骨梁 trabeculae 骨梁（trabeculae） trabeculae（骨梁） の50〜75%が破壊されて初めて陽性化するほど感度が低く、全身低線量CTwhole-body low-dose CT 全身低線量CT（whole-body low-dose CT）whole-body low-dose CT（全身低線量CT） は骨X線より検出感度が高く被曝 radiation exposure 被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝） は同程度であるため第一選択として推奨されている⁷。骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） は低線量全身CT low-dose whole-body CT低線量全身CT（low-dose whole-body CT） low-dose whole-body CT（低線量全身CT）・FDG-PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）・MRIで最もよく検出される⁴。

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） にみられる腎病変：

• a. 骨髄腫腎myeloma cast nephropathy骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎）：Bence-Jones蛋白Bence Jones proteinBence-Jones蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（Bence-Jones蛋白）（遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖））と免疫グロブリンが遠位曲尿細管 distal convoluted tubule (DCT)遠位曲尿細管（distal convoluted tubule (DCT)） distal convoluted tubule (DCT)（遠位曲尿細管）・集合管に閉塞性の蛋白円柱をつくる → 円柱を巨細胞が取り囲む。円柱の詰まった尿細管の上皮は Bence-Jones蛋白Bence Jones protein Bence-Jones蛋白（Bence Jones protein）Bence Jones protein（Bence-Jones蛋白） の毒性で壊死・萎縮する（講義はこれを急性尿細管壊死 acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN） acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） と結ぶ）
• ⚠️ 以下の b・c は骨髄腫腎 myeloma cast nephropathy 骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy） myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎） の下位 lower 下位（lower） lower（下位） 経路ではなく、同じ骨髄腫が起こす別病変である。
• b. 糸球体・間質への軽鎖沈着 → ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）（Congo red陽性の線維）、または線維をつくらない軽鎖沈着症light chain deposition disease軽鎖沈着症（light chain deposition disease）light chain deposition disease（軽鎖沈着症）（Congo red陰性）
• c. 高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） （骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） 由来）→ 腎の転移性石灰化metastatic calcification転移性石灰化（metastatic calcification）metastatic calcification（転移性石灰化）（腎石灰化症nephrocalcinosis腎石灰化症（nephrocalcinosis）nephrocalcinosis（腎石灰化症））
• ⚠️ 講義資料は「高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） →転移性石灰化 metastatic calcification 転移性石灰化（metastatic calcification） metastatic calcification（転移性石灰化） →結節性糸球体病変nodular glomerular lesions結節性糸球体病変（nodular glomerular lesions）nodular glomerular lesions（結節性糸球体病変）」と結んでいるが、糸球体の結節性病変 nodular lesion 結節性病変（nodular lesion） nodular lesion（結節性病変） は軽鎖沈着症 light chain deposition disease 軽鎖沈着症（light chain deposition disease） light chain deposition disease（軽鎖沈着症） （軽鎖と基質の沈着による結節性メサンギウム硬化 nodular mesangial sclerosis結節性メサンギウム硬化（nodular mesangial sclerosis） nodular mesangial sclerosis（結節性メサンギウム硬化））やアミロイド沈着 amyloid deposition アミロイド沈着（amyloid deposition） amyloid deposition（アミロイド沈着） （メサンギウムmesangium メサンギウム（mesangium）mesangium（メサンギウム） の結節状沈着）で生じる所見であり⁸、石灰化の帰結として説明されるものではない

💡 腎生検で見た内訳。 骨髄腫で腎生検を受けた190例では、パラプロテインparaprotein パラプロテイン（paraprotein）paraprotein（パラプロテイン） 関連病変が73%、パラプロテインparaprotein パラプロテイン（paraprotein）paraprotein（パラプロテイン） 非関連病変が25%、病変なしが2%だった。個別には軽鎖円柱腎症 light-chain cast nephropathy 軽鎖円柱腎症（light-chain cast nephropathy） light-chain cast nephropathy（軽鎖円柱腎症） 33%・単クローン性免疫グロブリン沈着症monoclonal immunoglobulin deposition disease 単クローン性免疫グロブリン沈着症（monoclonal immunoglobulin deposition disease）monoclonal immunoglobulin deposition disease（単クローン性免疫グロブリン沈着症） 22%・アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） 21%（いずれも190例全体に対する割合で、1例に複数の病変が重なりうるため足すと73%を超える）、非関連では急性尿細管壊死 acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN） acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） 9%・高血圧性細動脈硬化 Arteriolosclerosis 細動脈硬化（Arteriolosclerosis） Arteriolosclerosis（細動脈硬化） 6%・糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） 5%などが多かった⁹。

臨床像

• 骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）・病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）
• 高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） → 神経症状、腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）
• 貧血（骨髄の置換）
• 感染（正常Ig分泌の低下）
• 腎機能不全renal failure腎機能不全（renal failure）renal failure（腎機能不全）（Bence-Jones毒性、高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）、感染）
• 過粘稠度hyperviscosity過粘稠度（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠度）（大量のM蛋白）
• 治療：プロテアソーム阻害薬 Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors） Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）・免疫調節薬・抗CD38抗体anti-CD38 antibody 抗CD38抗体（anti-CD38 antibody）anti-CD38 antibody（抗CD38抗体） などを含む複合薬物療法＋適応があれば自家 autologous 自家（autologous） autologous（自家） 末梢血幹細胞 peripheral blood stem cell, PBSC 末梢血幹細胞（peripheral blood stem cell, PBSC） peripheral blood stem cell, PBSC（末梢血幹細胞） 移植
• 生存期間：講義では中央値「4〜6年」とされるが、これは新規薬剤導入前の数値に近い。現在は資料により幅があるものの、実臨床の研究では移植適応例の全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） は10年を超え、75歳を超える高齢者では中央値が約5年とされる⁴

孤立性形質細胞腫

• 骨格または軟部組織を侵す形質細胞腫瘍 plasma cell neoplasm形質細胞腫瘍（plasma cell neoplasm） plasma cell neoplasm（形質細胞腫瘍）
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） と同じ骨格部位 → 講義では「5〜10年で多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） へ進行」とされる
• 軟部組織（上気道）：稀、局所手術で治癒可能
• 💡 進行しやすさは骨髄の所見で大きく変わる。 IMWGは、骨髄にクローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） が無い「孤立性形質細胞腫Solitary Plasmacytoma孤立性形質細胞腫（Solitary Plasmacytoma）Solitary Plasmacytoma（孤立性形質細胞腫）」（3年以内の骨髄腫への進展は約10%）と、10%未満の骨髄浸潤 bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤） を伴う「微小骨髄浸潤 bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration） bone marrow infiltration（骨髄浸潤） を伴う孤立性形質細胞腫 Solitary Plasmacytoma孤立性形質細胞腫（Solitary Plasmacytoma） Solitary Plasmacytoma（孤立性形質細胞腫）」（3年以内に骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） で60%、軟部病変で20%）を分け、骨髄浸潤bone marrow infiltration 骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤） が10%以上なら多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） として扱う³

リンパ形質細胞性リンパ腫

• ピーク発症60〜70歳
• 混合B細胞増殖：小リンパ球 small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球） ＋形質細胞様リンパ球 Plasmacytoid lymphocyte 形質細胞様リンパ球（Plasmacytoid lymphocyte） Plasmacytoid lymphocyte（形質細胞様リンパ球） ＋形質細胞
• M成分はIgM（IgG/IgAの骨髄腫と異なる）
• 大きなIgM → 粘稠な血液 → Waldenströmマクログロブリン血症Waldenström macroglobulinemiaWaldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症）
• 骨髄・脾・リンパ節の浸潤、溶骨なし（溶骨性病変osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変） なし）
• 治療：化学療法＋血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）

重鎖病

• 重鎖heavy chain 重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖） のみを産生、最も多くはIgA
• IgA産生組織にみられる：小腸、気道
• IgG型は組織学的にリンパ形質細胞性リンパ腫 lymphoplasmacytic lymphoma リンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma） lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫） に類似

ALアミロイドーシス（講義の呼び名は「一次性アミロイドーシス」）

• 単クローン性の形質細胞増殖 → 遊離軽鎖free light chain (FLC)遊離軽鎖（free light chain (FLC)）free light chain (FLC)（遊離軽鎖）を分泌
• アミロイド沈着amyloid deposition アミロイド沈着（amyloid deposition）amyloid deposition（アミロイド沈着） ：AL型
• 💡 国際アミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） 学会の命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） は、線維をつくる蛋白質を前駆蛋白質の略号に「A」を付けて呼び（免疫グロブリン軽鎖light chain, AL 免疫グロブリン軽鎖（light chain, AL）light chain, AL（免疫グロブリン軽鎖） →AL、トランスサイレチンtransthyretin トランスサイレチン（transthyretin）transthyretin（トランスサイレチン） →ATTR）、病名も「ALアミロイドーシスAL amyloidosisALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス）」のように蛋白名で表す。「一次性／続発性」のような臨床像による呼び分けはこの命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） では用いない¹。2024年の改訂でもこの一般原則 general principles 一般原則（general principles） general principles（一般原則） は変わっていない²

MGUS（意義不明の単クローン性γグロブリン血症）

• 50歳超の無症状者の血清にM蛋白
• 腫瘍の一形態とされる
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） と同じ染色体転座 chromosomal translocation染色体転座（chromosomal translocation） chromosomal translocation（染色体転座）
• IMWGの定義（非IgM型）：血清M蛋白30 g/L未満、骨髄クローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） 10%未満、形質細胞疾患plasma cell disorder 形質細胞疾患（plasma cell disorder）plasma cell disorder（形質細胞疾患） に起因するCRABやアミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） が無い。進展率は非IgM型で年1%、IgM型で年1.5%、軽鎖型で年0.3%とされる³
• 年約1%で明確な形質細胞異常症へ進行——1,384例を中央値34.1年追跡した長期コホートでは10年時点10%・20年時点18%・30年時点28%が進展し、対照集団の6.5倍の頻度だった¹⁰
• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） と診断される前の保存血 stored blood 保存血（stored blood） stored blood（保存血） 清を遡って調べた前向き研究では、診断2年前でほぼ全例、8年以上前でも8割超でMGUSが先行して検出されており、MGUSはほぼ全ての多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） に先行する¹¹
• MGUSと多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の中間病態としてくすぶり型smoldering type くすぶり型（smoldering type）smoldering type（くすぶり型） 骨髄腫（smoldering multiple myeloma）がある。IMWGの定義は「血清M蛋白（IgGまたはIgA）30 g/L以上または尿中M蛋白500 mg/24時間以上、かつ/または骨髄クローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） 10〜60%」で、骨髄腫定義事象myeloma-defining event, MDE 骨髄腫定義事象（myeloma-defining event, MDE）myeloma-defining event, MDE（骨髄腫定義事象） もアミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） も無いもの³
• くすぶり型smoldering type くすぶり型（smoldering type）smoldering type（くすぶり型） の進展リスクは、血清M蛋白2 g/dL超・血清遊離軽鎖比serum free light chain ratio 血清遊離軽鎖比（serum free light chain ratio）serum free light chain ratio（血清遊離軽鎖比） 20超・骨髄形質細胞bone marrow plasma cells 骨髄形質細胞（bone marrow plasma cells）bone marrow plasma cells（骨髄形質細胞） 浸潤20%超という3つの危険因子をいくつ満たすかで層別化する（IMWGの2/20/20モデル。1,996例で2年進展リスクは危険因子0個の低リスク群6%、1個の中間リスク intermediate risk (PE) 中間リスク（intermediate risk (PE)） intermediate risk (PE)（中間リスク） 群18%、2〜3個の高リスク群44%）¹²

💡 ポイント： 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） ＝ 溶骨性病変osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変） ＋Bence-Jones蛋白 Bence Jones protein Bence-Jones蛋白（Bence Jones protein） Bence Jones protein（Bence-Jones蛋白） ＋高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） ＋貧血＋感染。形態：骨髄の形質細胞、RANK-Lによる破骨細胞活性化、骨髄腫腎myeloma cast nephropathy骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎）。M蛋白 ＝ IgG/IgA。Waldenström ＝ IgM＋過粘稠度 hyperviscosity過粘稠度（hyperviscosity） hyperviscosity（過粘稠度）、骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） なし。MGUS → 年1%の進行リスク。

まとめ

• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） は骨髄における腫瘍性形質細胞のクローン性増殖 clonal proliferation クローン性増殖（clonal proliferation） clonal proliferation（クローン性増殖） で、IgHとサイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） 1/D3・FGFR3の転座によるDサイクリンの調節不全 dysregulation 調節不全（dysregulation） dysregulation（調節不全） が中核機序。
• RANKリガンドによる破骨細胞活性化が皮質骨 cortical 皮質骨（cortical） cortical（皮質骨） のびらんと多巣性溶骨性病変 osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変） （椎体・肋骨・頭蓋・骨盤・大腿骨femur大腿骨（femur）femur（大腿骨））を引き起こす。
• ⚠️ 「骨髄腫腎myeloma cast nephropathy骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎）」はBence-Jones蛋白 Bence Jones protein Bence-Jones蛋白（Bence Jones protein） Bence Jones protein（Bence-Jones蛋白） による尿細管閉塞 tubular obstruction 尿細管閉塞（tubular obstruction） tubular obstruction（尿細管閉塞） 性円柱そのものを指す。 ALアミロイドーシスAL amyloidosis ALアミロイドーシス（AL amyloidosis）AL amyloidosis（ALアミロイドーシス） （Congo red陽性線維）・軽鎖沈着症light chain deposition disease 軽鎖沈着症（light chain deposition disease）light chain deposition disease（軽鎖沈着症） （基底膜沈着、結節性メサンギウム硬化nodular mesangial sclerosis結節性メサンギウム硬化（nodular mesangial sclerosis）nodular mesangial sclerosis（結節性メサンギウム硬化））・高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） による転移性石灰化 metastatic calcification 転移性石灰化（metastatic calcification） metastatic calcification（転移性石灰化） は、同じ骨髄腫の腎障害でも別の病変であって骨髄腫腎 myeloma cast nephropathy 骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy） myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎） の下位 lower 下位（lower） lower（下位） 経路ではない。糸球体の結節性病変 nodular lesion 結節性病変（nodular lesion） nodular lesion（結節性病変） は石灰化ではなく軽鎖・アミロイドamyloid アミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド） の沈着で生じる。急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） も本ファイル上段の集計ではパラプロテイン paraprotein パラプロテイン（paraprotein） paraprotein（パラプロテイン） 非関連病変（9%）に分類されている。
• 診断はIMWG 2014基準（骨髄クローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） 10%以上または形質細胞腫＋CRABまたはSLiMの骨髄腫定義事象 myeloma-defining event, MDE 骨髄腫定義事象（myeloma-defining event, MDE） myeloma-defining event, MDE（骨髄腫定義事象） 1つ以上）で行う。
• 臨床像は骨痛 bone pain骨痛（bone pain） bone pain（骨痛）・高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）・貧血・易感染性・腎機能不全renal failure腎機能不全（renal failure）renal failure（腎機能不全）・過粘稠度hyperviscosity 過粘稠度（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠度） で、実臨床では移植適応例の全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） が10年を超え、75歳超では中央値約5年とされる。
• リンパ形質細胞性リンパ腫lymphoplasmacytic lymphoma リンパ形質細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）lymphoplasmacytic lymphoma（リンパ形質細胞性リンパ腫） はIgM型のM蛋白でWaldenströmマクログロブリン血症 Waldenström macroglobulinemia Waldenströmマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia） Waldenström macroglobulinemia（Waldenströmマクログロブリン血症） をきたし、溶骨性病変osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変） を伴わない点が骨髄腫と異なる。
• MGUSは50歳超の無症状者にみられるM蛋白で、年約1%の頻度で明確な形質細胞異常症へ進行する。