慢性リンパ性白血病（CLL）／有毛細胞白血病

🧠 全体像：CLLとSLLは病変が血液にあるか（白血病性）リンパ節にあるか（リンパ腫性）だけが違う同一疾患で、BCL2過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） によるアポトーシス阻害が緩徐な増殖の核心にある。有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）はこの講義で並べて扱われるが、CLLの亜型ではなく別の系統の疾患である——WHO分類第5版はCLL/SLLを「前腫瘍性・腫瘍性の小リンパ球 small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球） 増殖」ファミリーに、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） を脾B細胞リンパ腫splenic B-cell lymphoma脾B細胞リンパ腫（splenic B-cell lymphoma）splenic B-cell lymphoma（脾B細胞リンパ腫）・白血病ファミリーに置く。両者を並べる意味は分類上の親子関係ではなく、毛髪状突起という形態とプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） への際立った感受性という対比にある。

A）CLL / SLL（慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫）

概要

• いずれも非ホジキンB細胞リンパ腫 — 部位が異なるだけの同一疾患：
  • CLL：癌細胞が血液・骨髄に（白血病性）
  • SLL：癌細胞がリンパ節・リンパ組織に（リンパ腫性）
• 緩徐な腫瘍、ピーク発症は60歳
• 呼び分けの基準は末梢血のクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 数：5×10⁹/L（5,000/µL）以上が3か月以上持続すればCLL、組織病変が主体でこの基準に届かなければSLL¹
• この基準未満で無症状・血球減少やリンパ節腫脹が無いものは単クローン性B細胞リンパ球増加症monoclonal B-cell lymphocytosis 単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis）monoclonal B-cell lymphocytosis（単クローン性B細胞リンパ球増加症） （MBL）と呼ばれるさらに手前の段階である¹。リンパ球増多lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増多） （4,000/mm³超）を伴うCLL型MBLの185例を中央値6.7年追跡した前向きコホートでは、治療を要するCLLへの進展は年1.1%だった。⚠️ この値はリンパ球増多 lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増多） のある集団の数字で、血球数が正常な人に偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかるMBL一般の進展率 progression rate 進展率（progression rate） progression rate（進展率） ではない²

発生機序

• BCL2の過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） → アポトーシスを阻害 → 緩徐な腫瘍増殖 tumor growth腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖）
• 正常B細胞機能を抑制 → 低γグロブリン gamma globulin γグロブリン（gamma globulin） gamma globulin（γグロブリン） 血症（hypogammaglobulinemia）（Ig産生低下）
• 15%の患者で：自己免疫 → 自己の赤血球・血小板に対する自己抗体
• 正常骨髄要素を排除 → 貧血、好中球減少、血小板減少

形態

• 優位な細胞：暗く染まる円形核と乏しい細胞質をもつ小型休止期 telogen (phase) 休止期（telogen (phase)） telogen (phase)（休止期） リンパ球
• より大きく核分裂活性 mitotic activity 核分裂活性（mitotic activity） mitotic activity（核分裂活性） のある細胞の巣 → 増殖中心proliferation centers増殖中心（proliferation centers）proliferation centers（増殖中心）
• びまん性パターン — リンパ節の濾胞構造 follicular architecture 濾胞構造（follicular architecture） follicular architecture（濾胞構造） は保たれない
• 腫瘍性リンパ球は脆い → 塗抹作製時に壊れる → 特徴的な破砕細胞smudge cells破砕細胞（smudge cells）smudge cells（破砕細胞）
• 骨髄・脾・肝も侵される

検査所見

💡 WHO分類第5版（2022年）はMBL・CLL・SLLを同じ系統の病型として扱う。 形質転換の呼び方も「Richter症候群」より「Richter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）」の語が推奨されている³。

免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） ： CD19、CD20、CD23＋表面Ig — そしてCD5（通常はT細胞マーカー）

遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） ：

• トリソミー12 → 講義では「予後良好」とされるが、FISHで325例を調べた研究では生存期間中央値が114か月で正常核型（111か月）とほぼ同じ、つまり中間的な位置づけである⁴
• del(13q)（単独の場合）→ 予後良好（同研究で最長の133か月）⁴
• del(11q) → 予後不良（同79か月）
• del(17p) → 予後不良（同32か月で最短）⁴、化学免疫療法chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy）chemoimmunotherapy（化学免疫療法） に抵抗性で分子標的薬を選ぶ⁵
• IgH（IGHV）変異あり → 良好、変異なし → 不良——直感に反して「変異している」ほうが予後がよい。FCR治療後6年時点の無増悪割合は変異ありで82%、変異なしで47%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 3.8）⁶

臨床像

• 長期間無症状
• 白血病性血液像：15,000〜150,000/µL
• 全身性のリンパ節腫脹と肝脾腫
• 頻度は低い：自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、血小板減少
• Richter転化Richter transformationRichter転化（Richter transformation）Richter transformation（Richter転化） → 高悪性度リンパ腫high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma）high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） への突然の転換。頻度は報告により2〜10%（講義では5〜10%）で、ドイツCLL研究グループの初回治療試験に登録された進行CLL 2,975例では3%（103例、うち92%がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)） diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）、8%がホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫））に生じた。⚠️ 生存期間の数値は起点が2通りあるので混同しないこと——CLL診断からの生存期間中央値は転化例71か月・非転化例167か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 2.64）、転化の診断からの生存期間中央値は9か月である⁷
• 予後：多様（良好 → 経過観察、不良 → 強力な化学療法）

⚠️ 「不良例は強力な化学療法」は現在の第一選択ではない。 治療の中心は化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） からBTK阻害薬 BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬）・BCL2阻害薬（ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス））による標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） へ移っており、del(17p)/TP53異常例はとくに化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） が効かないため標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） を選ぶ⁵⁸。

B）有毛細胞白血病

定義

• 稀で緩徐な成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） — 腫瘍性B細胞の特徴的な毛髪状の細胞質突起にちなむ
• ⚠️ CLLの亜型ではない。 WHO分類第5版（2022年）は本症を脾B細胞リンパ腫splenic B-cell lymphoma脾B細胞リンパ腫（splenic B-cell lymphoma）splenic B-cell lymphoma（脾B細胞リンパ腫）・白血病ファミリー（有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）／脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）／脾原発赤脾髄びまん性小型B細胞リンパ腫splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma脾原発赤脾髄びまん性小型B細胞リンパ腫（splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma）splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma（脾原発赤脾髄びまん性小型B細胞リンパ腫）／著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli）splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli（著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病））の1病型として扱っており、CLL/SLLが属する「前腫瘍性・腫瘍性の小リンパ球 small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球） 増殖」ファミリーとは別枠である³
• かつて「有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）」と呼ばれた病型は、同じ第5版で著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli 著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli）splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli（著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病） （SBLPN）へ改称された。有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） 以外の脾小型B細胞リンパ腫 small B-cell lymphoma 小型B細胞リンパ腫（small B-cell lymphoma） small B-cell lymphoma（小型B細胞リンパ腫） は通常BRAF変異を欠き、SBLPNは有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） より臨床的に侵襲性が高くクラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤に抵抗性である（リツキシマブまたはベンダムスチン bendamustine ベンダムスチン（bendamustine） bendamustine（ベンダムスチン） との併用で感受性が改善する）。古典的な有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） と同一疾患として扱わない³
• 💡 分類は2つが並立している。 同じ2022年に出た国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）は「有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）」の名称を「分類不能の脾B細胞リンパ腫 splenic B-cell lymphoma脾B細胞リンパ腫（splenic B-cell lymphoma） splenic B-cell lymphoma（脾B細胞リンパ腫）/白血病」の下位 lower 下位（lower） lower（下位） に残しており、SBLPNという呼び名は採っていない⁹。どちらの分類でも、古典的な有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） とは別の病型である点は同じである

主な特徴

• 多くは高齢男性に発症
• 有毛細胞が骨髄・脾に蓄積 → 汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）、脾腫、重篤な感染への感受性
• ⭐ 汎血球減少pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少） の中でも単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）が際立つ。 これが非結核性抗酸菌症 nontuberculous mycobacterial infection / disease (NTM) 非結核性抗酸菌症（nontuberculous mycobacterial infection / disease (NTM)） nontuberculous mycobacterial infection / disease (NTM)（非結核性抗酸菌症） などの日和見感染に弱くなる一因で、CLLには無い有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の目印になる。⚠️ 自動血球分析装置automated hematology analyzer 自動血球分析装置（automated hematology analyzer）automated hematology analyzer（自動血球分析装置） は有毛細胞を単球として数えてしまうことがあるため、単球減少monocytopenia 単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少） が見かけ上マスクされうる¹⁰
• 症状：倦怠 Malaise倦怠（Malaise） Malaise（倦怠）、脱力、発熱、体重減少
• ほぼ全例でBRAF V600E変異を認める。発見の研究では有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） 48例の全例に見られ、比較した他の末梢B細胞リンパ腫・白血病195例（脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma 脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫） 38例を含む）には1例も無かったため、鑑別に役立つ診断的な変異とされる¹¹
• 骨髄では腫瘍細胞自体が産生するTGF-β1により細網線維reticular fiber 細網線維（reticular fiber）reticular fiber（細網線維） の増加が生じ、その程度は有毛細胞浸潤度と相関する → 骨髄が線維化・過形成のため穿刺吸引 needle aspiration 穿刺吸引（needle aspiration） needle aspiration（穿刺吸引） 液が引けないdry tapの一因となる¹²
• 非常に予後良好 — プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） への感受性がきわめて高い。クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）単剤を1コース（0.1 mg/kg/日の7日間持続点滴 continuous infusion持続点滴（continuous infusion） continuous infusion（持続点滴））投与した209例の長期追跡では、評価可能207例の95%が完全奏効 complete response, CR完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効）・全体の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 100%で、初回奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） の中央値は98か月に達した。37%が再発したが再投与で奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が得られている¹³
• ⚠️ ただし現在の一次治療は「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤」ではない。 FILO（フランス語圏専門家 expert専門家（expert） expert（専門家））の2024年推奨は、治療開始基準を満たす全身状態良好well-appearing 全身状態良好（well-appearing）well-appearing（全身状態良好） な未治療例にクラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）＋リツキシマブの同時併用concurrent administration同時併用（concurrent administration）concurrent administration（同時併用）（CDAR）を推奨し、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） で「一次治療のゴールドスタンダード gold standardゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード）」と述べている。単剤でも持続的な奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） は得られるため、併用に耐えられない患者では今も良い選択肢として残る¹⁰。💡 集団で書き分ける——有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） コンソーシアムの2025年専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 合意は、75歳以上で診断される例について「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤が一次治療として引き続き好まれる」としている（忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を高める減量が広く行われている）¹⁴

💡 ポイント： CLL ＝ 緩徐なNHL、CD19+/CD20+/CD23+ ＋CD5+（B細胞上のT細胞マーカー）、破砕細胞smudge cells破砕細胞（smudge cells）smudge cells（破砕細胞）、BCL2過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現）、Richter転化Richter transformation Richter転化（Richter transformation）Richter transformation（Richter転化） （報告により2〜10%）。有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） ＝ CLLとは別系統（脾B細胞リンパ腫splenic B-cell lymphoma脾B細胞リンパ腫（splenic B-cell lymphoma）splenic B-cell lymphoma（脾B細胞リンパ腫）・白血病ファミリー）、高齢男性、汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）、脾腫、BRAF V600E、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） に高感受性。

まとめ

• CLLとSLLは同一疾患で、病変部位が血液（CLL）かリンパ節（SLL）かで呼び分ける。
• 発生機序はBCL2過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） によるアポトーシス阻害で、緩徐な腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖） と低γグロブリン gamma globulin γグロブリン（gamma globulin） gamma globulin（γグロブリン） 血症を招く。
• 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） はCD19、CD20、CD23陽性に加え、B細胞では通常みられないCD5陽性が特徴。
• 遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） は単独のdel(13q)で予後良好、del(11q)・del(17p)とIgH変異なしで予後不良。トリソミー12は講義では良好とされるが、FISHの大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 研究では正常核型と同程度の中間群である。
• 報告により2〜10%でRichter転化 Richter transformation Richter転化（Richter transformation） Richter transformation（Richter転化） （高悪性度リンパ腫high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma）high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） への転化）を来す。
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） は稀な緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） B細胞腫瘍で、高齢男性に多く、汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・脾腫を呈する。CLLの亜型ではなく、WHO分類第5版では脾B細胞リンパ腫 splenic B-cell lymphoma脾B細胞リンパ腫（splenic B-cell lymphoma） splenic B-cell lymphoma（脾B細胞リンパ腫）・白血病ファミリーに置かれる別系統の疾患である。
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） はプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） への感受性が高く予後は非常に良好。クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤でも完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） 95%・初回奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値98か月が得られるが、現在の一次治療は全身状態良好 well-appearing 全身状態良好（well-appearing） well-appearing（全身状態良好） 例ではクラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブの同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） で、単剤は併用不適格 ineligible 不適格（ineligible） ineligible（不適格） 例・75歳以上で好まれる。