慢性リンパ性白血病（CLL）／有毛細胞白血病

🧠 全体像：CLLとSLLは病変が血液にあるか（白血病性）リンパ節にあるか（リンパ腫性）だけが違う同一疾患で、BCL2過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） によるアポトーシス阻害が緩徐な増殖の核心にある。有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）はこの講義で並べて扱われるが、CLLの亜型ではなく別の系統の疾患である——WHOWHO（World Health Organization）分類第5版はCLL/SLLを「前腫瘍性・腫瘍性の小リンパ球 small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球） 増殖」ファミリーに、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） を脾B細胞リンパ腫・白血病ファミリーに置く。両者を並べる意味は分類上の親子関係ではなく、毛髪状突起という形態とプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） への際立った感受性という対比にある。

A）CLL / SLL（慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫）

概要

• いずれも非ホジキンB細胞リンパ腫 — 部位が異なるだけの同一疾患：
  • CLL：癌細胞が血液・骨髄に（白血病性）
  • SLL：癌細胞がリンパ節・リンパ組織に（リンパ腫性）
• 緩徐な腫瘍、ピーク発症は60歳
• 呼び分けの基準は末梢血のクローン性B細胞 clonal B cell クローン性B細胞（clonal B cell） clonal B cell（クローン性B細胞） 数：5×10⁹/L（5,000/µL）以上が3か月以上持続すればCLL、組織病変が主体でこの基準に届かなければSLL¹
• この基準未満で無症状・血球減少やリンパ節腫脹が無いものは単クローン性B細胞リンパ球増加症monoclonal B-cell lymphocytosis 単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis）monoclonal B-cell lymphocytosis（単クローン性B細胞リンパ球増加症） （MBL）と呼ばれるさらに手前の段階である¹。リンパ球増多lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増多） （4,000/mm³超）を伴うCLL型MBLの185例を中央値6.7年追跡した前向きコホートでは、治療を要するCLLへの進展は年1.1%だった。⚠️ この値はリンパ球増多 lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増多） のある集団の数字で、血球数が正常な人に偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかるMBL一般の進展率ではない²

発生機序

• BCL2の過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） → アポトーシスを阻害 → 緩徐な腫瘍増殖 tumor growth腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖）
• 正常B細胞機能を抑制 → 低γグロブリン gamma globulin γグロブリン（gamma globulin） gamma globulin（γグロブリン） 血症（hypogammaglobulinemia）（Ig産生低下）
• 15%の患者で：自己免疫 → 自己の赤血球・血小板に対する自己抗体
• 正常骨髄要素を排除 → 貧血、好中球減少、血小板減少

形態

• 優位な細胞：暗く染まる円形核と乏しい細胞質をもつ小型休止期 telogen (phase) 休止期（telogen (phase)） telogen (phase)（休止期） リンパ球
• より大きく核分裂活性 mitotic activity 核分裂活性（mitotic activity） mitotic activity（核分裂活性） のある細胞の巣 → 増殖中心proliferation centers増殖中心（proliferation centers）proliferation centers（増殖中心）
• びまん性パターン — リンパ節の濾胞構造 follicular architecture 濾胞構造（follicular architecture） follicular architecture（濾胞構造） は保たれない
• 腫瘍性リンパ球は脆い → 塗抹作製時に壊れる → 特徴的な破砕細胞smudge cells破砕細胞（smudge cells）smudge cells（破砕細胞）
• 骨髄・脾・肝も侵される

検査所見

💡 WHO分類第5版（2022年）はMBL・CLL・SLLを同じ系統の病型として扱う。 形質転換の呼び方も「Richter症候群」より「Richter形質転換Richter transformationRichter形質転換（Richter transformation）Richter transformation（Richter形質転換）」の語が推奨されている³。

免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） ： CD19、CD20、CD23＋表面Ig — そしてCD5（通常はT細胞マーカー）

遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） ：

• トリソミー12 → 講義では「予後良好」とされるが、FISHFISH（fluorescence in situ hybridization）で325例を調べた研究では生存期間中央値が114か月で正常核型（111か月）とほぼ同じ、つまり中間的な位置づけである⁴
• del(13q)（単独の場合）→ 予後良好（同研究で最長の133か月）⁴
• del(11q) → 予後不良（同79か月）
• del(17p) → 予後不良（同32か月で最短）⁴、化学免疫療法chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy）chemoimmunotherapy（化学免疫療法） に抵抗性で分子標的薬を選ぶ⁵
• IgH（IGHV）変異あり → 良好、変異なし → 不良——直感に反して「変異している」ほうが予後がよい。FCR治療後6年時点の無増悪割合は変異ありで82%、変異なしで47%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 3.8）⁶

臨床像

• 長期間無症状
• 白血病性血液像：15,000〜150,000/µL
• 全身性のリンパ節腫脹と肝脾腫
• 頻度は低い：自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、血小板減少
• Richter転化Richter transformationRichter転化（Richter transformation）Richter transformation（Richter転化） → 高悪性度リンパ腫high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma）high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） への突然の転換。頻度は報告により2〜10%（講義では5〜10%）で、ドイツCLL研究グループの初回治療試験に登録された進行CLL 2,975例では3%（103例、うち92%がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)） diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）、8%がホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫））に生じた。⚠️ 生存期間の数値は起点が2通りあるので混同しないこと——CLL診断からの生存期間中央値は転化例71か月・非転化例167か月（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 2.64）、転化の診断からの生存期間中央値は9か月である⁷
• 予後：多様（良好 → 経過観察、不良 → 強力な化学療法）

⚠️ 「不良例は強力な化学療法」は現在の第一選択ではない。 治療の中心は化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） からBTK阻害薬 BTK inhibitorBTK阻害薬（BTK inhibitor） BTK inhibitor（BTK阻害薬）・BCL2阻害薬（ベネトクラクスvenetoclaxベネトクラクス（venetoclax）venetoclax（ベネトクラクス））による標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） へ移っており、del(17p)/TP53異常例はとくに化学免疫療法 chemoimmunotherapy 化学免疫療法（chemoimmunotherapy） chemoimmunotherapy（化学免疫療法） が効かないため標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） を選ぶ⁵⁸。

B）有毛細胞白血病

定義

• 稀で緩徐な成熟B細胞腫瘍 mature B-cell neoplasm成熟B細胞腫瘍（mature B-cell neoplasm） mature B-cell neoplasm（成熟B細胞腫瘍） — 腫瘍性B細胞の特徴的な毛髪状の細胞質突起にちなむ
• ⚠️ CLLの亜型ではない。 WHO分類第5版（2022年）は本症を脾B細胞リンパ腫・白血病ファミリー（有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）／脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫）／脾原発赤脾髄 red pulp 赤脾髄（red pulp） red pulp（赤脾髄） びまん性小型B細胞リンパ腫／著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病）の1病型として扱っており、CLL/SLLが属する「前腫瘍性・腫瘍性の小リンパ球 small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte） small lymphocyte（小リンパ球） 増殖」ファミリーとは別枠である³
• かつて「有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）」と呼ばれた病型は、同じ第5版で著明な核小体を伴う脾B細胞リンパ腫/白血病（SBLPN）へ改称された。有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） 以外の脾小型B細胞リンパ腫は通常BRAF変異を欠き、SBLPNは有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） より臨床的に侵襲性が高くクラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤に抵抗性である（リツキシマブまたはベンダムスチン bendamustine ベンダムスチン（bendamustine） bendamustine（ベンダムスチン） との併用で感受性が改善する）。古典的な有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） と同一疾患として扱わない³
• 💡 分類は2つが並立している。 同じ2022年に出た国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）は「有毛細胞白血病バリアントhairy cell leukemia variant有毛細胞白血病バリアント（hairy cell leukemia variant）hairy cell leukemia variant（有毛細胞白血病バリアント）」の名称を「分類不能の脾B細胞リンパ腫/白血病」の下位 lower 下位（lower） lower（下位） に残しており、SBLPNという呼び名は採っていない⁹。どちらの分類でも、古典的な有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） とは別の病型である点は同じである

主な特徴

• 多くは高齢男性に発症
• 有毛細胞が骨髄・脾に蓄積 → 汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）、脾腫、重篤な感染への感受性
• ⭐ 汎血球減少pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少） の中でも単球減少monocytopenia単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少）が際立つ。 これが非結核性抗酸菌症 nontuberculous mycobacterial disease 非結核性抗酸菌症（nontuberculous mycobacterial disease） nontuberculous mycobacterial disease（非結核性抗酸菌症） などの日和見感染に弱くなる一因で、CLLには無い有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） の目印になる。⚠️ 自動血球分析装置automated hematology analyzer 自動血球分析装置（automated hematology analyzer）automated hematology analyzer（自動血球分析装置） は有毛細胞を単球として数えてしまうことがあるため、単球減少monocytopenia 単球減少（monocytopenia）monocytopenia（単球減少） が見かけ上マスクされうる¹⁰
• 症状：倦怠 Malaise倦怠（Malaise） Malaise（倦怠）、脱力、発熱、体重減少
• ほぼ全例でBRAF V600E変異を認める。発見の研究では有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） 48例の全例に見られ、比較した他の末梢B細胞リンパ腫・白血病195例（脾辺縁帯リンパ腫splenic marginal zone lymphoma 脾辺縁帯リンパ腫（splenic marginal zone lymphoma）splenic marginal zone lymphoma（脾辺縁帯リンパ腫） 38例を含む）には1例も無かったため、鑑別に役立つ診断的な変異とされる¹¹
• 骨髄では腫瘍細胞自体が産生するTGF-β1により細網線維reticular fiber 細網線維（reticular fiber）reticular fiber（細網線維） の増加が生じ、その程度は有毛細胞浸潤度と相関する → 骨髄が線維化・過形成のため穿刺吸引 cytology 穿刺吸引（cytology） cytology（穿刺吸引） 液が引けないdry tapの一因となる¹²
• 非常に予後良好 — プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） への感受性がきわめて高い。クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）単剤を1コース（0.1 mg/kg/日の7日間持続点滴 continuous infusion持続点滴（continuous infusion） continuous infusion（持続点滴））投与した209例の長期追跡では、評価可能207例の95%が完全奏効 complete response, CR完全奏効（complete response, CR） complete response, CR（完全奏効）・全体の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 100%で、初回奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） の中央値は98か月に達した。37%が再発したが再投与で奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） が得られている¹³
• ⚠️ ただし現在の一次治療は「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤」ではない。 FILO（フランス語圏専門家 expert専門家（expert） expert（専門家））の2024年推奨は、治療開始基準を満たす全身状態良好well-appearing 全身状態良好（well-appearing）well-appearing（全身状態良好） な未治療例にクラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）＋リツキシマブの同時併用concurrent administration同時併用（concurrent administration）concurrent administration（同時併用）（CDAR）を推奨し、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） で「一次治療のゴールドスタンダード gold standardゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード）」と述べている。単剤でも持続的な奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） は得られるため、併用に耐えられない患者では今も良い選択肢として残る¹⁰。💡 集団で書き分ける——有毛細胞白血病 Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia） Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） コンソーシアムの2025年専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 合意は、75歳以上で診断される例について「クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤が一次治療として引き続き好まれる」としている（忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を高める減量が広く行われている）¹⁴

💡 ポイント： CLL ＝ 緩徐なNHL、CD19+/CD20+/CD23+ ＋CD5+（B細胞上のT細胞マーカー）、破砕細胞smudge cells破砕細胞（smudge cells）smudge cells（破砕細胞）、BCL2過剰発現 overexpression過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現）、Richter転化Richter transformation Richter転化（Richter transformation）Richter transformation（Richter転化） （報告により2〜10%）。有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） ＝ CLLとは別系統（脾B細胞リンパ腫・白血病ファミリー）、高齢男性、汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）、脾腫、BRAF V600E、プリンアナログpurine analogue プリンアナログ（purine analogue）purine analogue（プリンアナログ） に高感受性。

まとめ

• CLLとSLLは同一疾患で、病変部位が血液（CLL）かリンパ節（SLL）かで呼び分ける。
• 発生機序はBCL2過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） によるアポトーシス阻害で、緩徐な腫瘍増殖 tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth） tumor growth（腫瘍増殖） と低γグロブリン gamma globulin γグロブリン（gamma globulin） gamma globulin（γグロブリン） 血症を招く。
• 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） はCD19、CD20、CD23陽性に加え、B細胞では通常みられないCD5陽性が特徴。
• 遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） は単独のdel(13q)で予後良好、del(11q)・del(17p)とIgH変異なしで予後不良。トリソミー12は講義では良好とされるが、FISHの大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 研究では正常核型と同程度の中間群である。
• 報告により2〜10%でRichter転化 Richter transformation Richter転化（Richter transformation） Richter transformation（Richter転化） （高悪性度リンパ腫high-grade lymphoma 高悪性度リンパ腫（high-grade lymphoma）high-grade lymphoma（高悪性度リンパ腫） への転化）を来す。
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） は稀な緩徐進行性 slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive） slowly progressive（緩徐進行性） B細胞腫瘍で、高齢男性に多く、汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・脾腫を呈する。CLLの亜型ではなく、WHO分類第5版では脾B細胞リンパ腫・白血病ファミリーに置かれる別系統の疾患である。
• 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia 有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病） はプリンアナログ purine analogue プリンアナログ（purine analogue） purine analogue（プリンアナログ） への感受性が高く予後は非常に良好。クラドリビンcladribine クラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン） 単剤でも完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） 95%・初回奏効期間 duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)） duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値98か月が得られるが、現在の一次治療は全身状態良好 well-appearing 全身状態良好（well-appearing） well-appearing（全身状態良好） 例ではクラドリビン cladribine クラドリビン（cladribine） cladribine（クラドリビン） ＋リツキシマブの同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） で、単剤は併用不適格 ineligible 不適格（ineligible） ineligible（不適格） 例・75歳以上で好まれる。