前駆T・Bリンパ芽球性白血病／リンパ腫

🧠 全体像：ALLALL（acute lymphoblastic leukemia）/LBの臨床像はすべて「未熟リンパ芽球 lymphoblast リンパ芽球（lymphoblast） lymphoblast（リンパ芽球） が骨髄を占拠する」という一点から説明できる——正常造血の排除が貧血・易感染性・出血の三徴を、骨髄拡大が骨痛 bone pain 骨痛（bone pain） bone pain（骨痛） を生む。予後はT/B系統そのものより染色体異常（t(9;22)は不良、t(12;21)・高二倍体Hyper-diploid 高二倍体（Hyper-diploid）Hyper-diploid（高二倍体） は良好）と年齢で決まる。

概要

前駆B-ALL/LBおよびT-ALL/LBは、未熟リンパ球（リンパ芽球lymphoblastリンパ芽球（lymphoblast）lymphoblast（リンパ芽球））の進行性腫瘍。

• 最も多い小児白血病（小児白血病の80%）、ピーク年齢 約4歳
• 病態：
  • B-ALL/LB → 主に骨髄
  • T-ALL/LB → 骨髄と胸腺（前縦隔腫瘤anterior mediastinal mass前縦隔腫瘤（anterior mediastinal mass）anterior mediastinal mass（前縦隔腫瘤））

💡 B-ALLの病型は遺伝学的異常で決まる。2022年のWHOWHO（World Health Organization）分類第5版（WHO-HAEM5）¹と国際コンセンサス分類 International Consensus Classification 国際コンセンサス分類（International Consensus Classification） International Consensus Classification（国際コンセンサス分類） （ICC）²は並立しており、骨格は共通だが細分の深さが違う（下の「遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） の分類」参照）。⭐ 小児ALL全体の長期生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は現在90%に近づいている——乳児ALL（KMT2A再構成KMT2A rearrangement KMT2A再構成（KMT2A rearrangement）KMT2A rearrangement（KMT2A再構成） 陽性）・Ph陽性ALL・Ph様ALLなど遺伝学的サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） ごとに治療戦略が改善されてきた一方、成人ALLの予後は依然として不良である³。

発生機序

• AMLの機序に酷似：初期リンパ系分化段階での成熟のブロック
• 未熟芽球が骨髄に蓄積 → 正常造血細胞を物理的に排除 → 骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）
• リンパ系分化を制御する転写因子の変異によるブロック：
  • B-ALL/LB：ETV6、PAX5、RUNX1、EBF1（講義資料の表記は TEL1・AML1・BF。ETV6 の旧称は TEL、RUNX1 の旧称は AML1、EBF1 の旧称は EBF で、「TEL1」「BF」はそれぞれ ATM・補体B因子 complement factor B B因子（complement factor B） complement factor B（B因子） を指す別の遺伝子記号なので使わない）
  • T-ALL/LB：TAL1、NOTCH1

flowchart TD
    A["リンパ系分化を制御する<br>転写因子の変異"] --> B["初期リンパ系分化段階での<br>成熟のブロック"]
    B --> C["未熟な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoblast'>リンパ芽球</span>が骨髄に蓄積"]
    C --> D["正常造血細胞を物理的に排除"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow failure'>骨髄不全</span><br>（貧血・好中球減少・血小板減少）"]

形態

• 芽球が骨髄細胞密度の>25%を占める
• リンパ芽球lymphoblast リンパ芽球（lymphoblast）lymphoblast（リンパ芽球） ：1〜2個の核、凝縮したクロマチン、小さな核小体、乏しい無顆粒細胞 granule cell 顆粒細胞（granule cell） granule cell（顆粒細胞） 質

検査所見

• 多様なWBC数、貧血、好中球減少、血小板減少
• 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） ：CD45dim、TdT、CD19（B）、CD3（T）、CD10
  • TdT（末端デオキシヌクレオチジル転移酵素terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)末端デオキシヌクレオチジル転移酵素（terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)）terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)（末端デオキシヌクレオチジル転移酵素））はB・T-ALLいずれでも未熟性のマーカー
• 主な遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） ：
  • t(9;22) BCR-ABL（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））→ ⚠️ かつてはALLで最も予後不良の代表とされたが、チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） （イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）など）の併用で大きく改善した。 Children’s Oncology Group試験では、強力化学療法にイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） を長期併用したコホートの3年イベントフリー生存率 event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival） event-free survival（イベントフリー生存率） が80%と、イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 以前の過去対照 historical control 過去対照（historical control） historical control（過去対照） 35%の2倍以上に達した⁴
  • t(12;21) ETV6::RUNX1（旧表記 TEL/AML1）→ 小児B-ALLで高二倍体 Hyper-diploid 高二倍体（Hyper-diploid） Hyper-diploid（高二倍体） と並ぶ代表的な遺伝型 genotype遺伝型（genotype） genotype（遺伝型）、予後良好
  • TAL1異常（T-ALL）
  • 高二倍体Hyper-diploid高二倍体（Hyper-diploid）Hyper-diploid（高二倍体）（染色体>50）→ 予後良好

遺伝型の分類（WHO分類第5版とICC）

⚠️ ETV6::RUNX1様B-ALLは、WHO分類第5版では正式病型、ICCでは暫定病型であり、同じ名前でも位置づけが違う。

臨床像

• 急激で激しい発症
• 骨髄抑制の症状：
  • 倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）（貧血）
  • 発熱・感染（好中球減少）
  • 出血（血小板減少）
• 骨髄拡大による骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）と圧痛
• リンパ節腫脹、脾腫、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）（白血病の播種）
• 中枢神経病変：頭痛、嘔吐、神経麻痺

予後

• 2〜10歳の小児：講義資料は約80%が治癒とする。⭐ 現在は小児ALL全体の長期生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が90%に近づいており、講義の数字はこれより低い。一方、成人ALLの予後は依然として不良である³⁵
• 成人：予後不良
• 良好因子：2〜10歳、高二倍体Hyper-diploid高二倍体（Hyper-diploid）Hyper-diploid（高二倍体）、t(12;21)、発症時の低WBC
• 不良因子：Ph陽性（t(9;22)）、乳児ALL、成人のT-ALL、高WBC
• ⭐ 微小残存病変measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD）measurable residual disease, MRD（微小残存病変） （MRD）が最も強い予後因子：Children’s Oncology Groupの小児前駆B細胞 precursor B cell 前駆B細胞（precursor B cell） precursor B cell（前駆B細胞） ALL 2,143例の研究で、寛解導入終了時骨髄MRD陽性群の5年イベントフリー生存率 event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival） event-free survival（イベントフリー生存率） は59%（MRD陰性群88%）に留まり、良好な遺伝学的因子（ETV6-RUNX1融合遺伝子・高二倍体Hyper-diploid 高二倍体（Hyper-diploid）Hyper-diploid（高二倍体） など）による予後改善効果もMRD陽性のNCI高リスク群では消失した⁶
• ⭐ 再発・難治例relapsed or refractory disease再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例）：CD19を標的とする二重特異性T細胞誘導抗体 bispecific T-cell engager (BiTE)二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)） bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体）ブリナツモマブblinatumomabブリナツモマブ（blinatumomab）blinatumomab（ブリナツモマブ）は、高リスク初回再発小児B細胞ALL 108例の無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 第3相試験で、通常化学療法群のイベント発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） 57%に対しブリナツモマブ blinatumomab ブリナツモマブ（blinatumomab） blinatumomab（ブリナツモマブ） 群31%と有意に低かった⁷。CD19標的CAR-T細胞療法 CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） （チサゲンレクルユーセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)チサゲンレクルユーセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（チサゲンレクルユーセル））は再発・難治性B細胞ALLの国際第2相ELIANA試験で全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)） overall response rate (ORR)（全奏効率） 82%、3年全生存率63%を達成した⁸。抗CD22抗体薬物複合体 antibody-drug conjugate, ADC 抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC） antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体） のイノツズマブ オゾガマイシンも再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） の選択肢である

💡 ポイント： ALL ＝ 最多の小児癌。B-ALL → 骨髄、T-ALL → 骨髄＋胸腺（縦隔腫瘤mediastinal mass縦隔腫瘤（mediastinal mass）mediastinal mass（縦隔腫瘤））。主要マーカー：TdT（未熟性）。予後良好：t(12;21)、高二倍体Hyper-diploid高二倍体（Hyper-diploid）Hyper-diploid（高二倍体）、2〜10歳。不良：t(9;22)/Ph陽性。症状 ＝ 骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） の三徴：貧血＋感染＋出血。

まとめ

• 前駆B-ALL/LBは主に骨髄を、T-ALL/LBは骨髄と胸腺（前縦隔腫瘤anterior mediastinal mass前縦隔腫瘤（anterior mediastinal mass）anterior mediastinal mass（前縦隔腫瘤））を侵す。
• 機序はリンパ系分化を制御する転写因子の変異による成熟のブロックで、未熟芽球の蓄積が正常造血を排除し骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） を来す。
• 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） はCD45dim、TdT、CD19（B系）、CD3（T系）、CD10が特徴的。
• t(9;22)（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））はかつて予後不良の代表とされたがチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） の併用で大きく改善し、t(12;21)と高二倍体 Hyper-diploid 高二倍体（Hyper-diploid） Hyper-diploid（高二倍体） は予後良好⁴。
• 臨床像は貧血・易感染性・出血の骨髄抑制三徴に加え、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、リンパ節腫脹・肝脾腫、中枢神経病変を来す。
• 小児ALL全体の長期生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は現在90%に近づく（講義資料の値は2〜10歳で約80%）が、成人の予後は不良である。
• B-ALLの病型はWHO分類第5版とICCの両方で遺伝学的異常により定義され、ICCのほうが新しい遺伝子異常を独立した型として細かく分ける。