小児白血病

🧠 全体像：小児白血病は骨髄の芽球増殖により正常造血が押しのけられ、貧血・出血・感染が同時に現れる。最多は急性リンパ性白血病 acute lymphoblastic leukemia, ALL 急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL） acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病） （ALLALL, acute lymphoblastic leukemia）である。¹

分類

💡 分類の軸は形態から生物学・治療反応へ移った。 ALLの分類はFAB形態分類から免疫表現型 Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype） Immunophenotype（免疫表現型）・染色体異常・融合遺伝子など遺伝学を統合した分類へ移行し、寛解導入・地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） 終了時の微小残存病変 measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD） measurable residual disease, MRD（微小残存病変） （MRD）が治療層別化の中心になっている。年齢・初診時白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） （NCI/Rome基準）は現在も予後因子だが、MRD陽性例ではこれら旧来因子による予後改善効果は乏しくなる。²³

💡 Down症候群Down syndrome Down症候群（Down syndrome）Down syndrome（Down症候群） のALLは予後動態が異なる。 Down症候群Down syndrome Down症候群（Down syndrome）Down syndrome（Down症候群） に合併するB細胞前駆ALLは非Down症候群 Down syndrome Down症候群（Down syndrome） Down syndrome（Down症候群） 例より再発率・治療関連死亡treatment-related mortality 治療関連死亡（treatment-related mortality）treatment-related mortality（治療関連死亡） 率が高く生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が低いが、ETV6-RUNX1融合遺伝子や高2倍体など良好な遺伝学的サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） では治療関連死亡 treatment-related mortality 治療関連死亡（treatment-related mortality） treatment-related mortality（治療関連死亡） が主要な死因になる。⁴

⚠️ 乳児ALLはKMT2A再構成 KMT2A rearrangement KMT2A再構成（KMT2A rearrangement） KMT2A rearrangement（KMT2A再構成） の有無で層別化する。 KMT2A（旧MLL）再構成陽性の乳児ALLは非再構成例より予後不良で、寛解導入・地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） 終了時のMRD値が予後を規定する。⁵

リンパ腫は主に腫瘤を形成し、白血病は骨髄・末梢血病変を主体とするが連続性 continuous 連続性（continuous） continuous（連続性） がある。

症候と診断

• 貧血：蒼白、疲労、頻脈、頭痛。
• 血小板減少：点状出血、紫斑、鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）、易出血。
• 好中球減少：発熱、反復・重症感染。
• 浸潤・全身症状：骨痛 bone pain骨痛（bone pain） bone pain（骨痛）、リンパ節腫脹、肝脾腫、体重減少、縦隔腫瘤mediastinal mass 縦隔腫瘤（mediastinal mass）mediastinal mass（縦隔腫瘤） （T-ALL）。

血算だけで白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） は高値・正常・低値のいずれもありうる。末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）、フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）、骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査）、染色体・分子検査で確定し、髄液で中枢神経病変を評価する。LDHLDH（lactate dehydrogenase）、尿酸、K、P、Ca、腎機能を測定し腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） に備える。

⚠️ 診断前の副腎皮質ステロイド投与に注意する。 気道圧迫airway compression 気道圧迫（airway compression）airway compression（気道圧迫） など緊急適応を除き、白血病が疑われる患児へ安易にステロイドを投与すると芽球所見やリスク層別化 risk stratification リスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化） が乱れうるため、専門チームと相談する。⁶

flowchart TD
    A["蒼白・出血・発熱・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>"] --> B["血算・塗抹"]
    B --> C["芽球または原因不明の血球減少"]
    C --> D["骨髄・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Immunophenotype'>免疫表現型</span>・遺伝学"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute lymphoblastic leukemia'>ALL</span> / <span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute myeloid leukemia'>AML</span>とリスク分類"]
    E --> F["髄液・画像・腫瘍崩壊リスク評価"]
    F --> G["リスク適応治療と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='measurable residual disease, MRD'>微小残存病変</span>の追跡"]

治療

• ALL：寛解導入、地固めconsolidation (therapy)地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め）・強化、維持療法と中枢神経予防を組み合わせる。ステロイド、ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）、アスパラギナーゼasparaginase アスパラギナーゼ（asparaginase）asparaginase（アスパラギナーゼ） などを病型・リスクに応じて用いる。フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） 陽性ALLでは化学療法にチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） （イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） 等）を長期併用し、移植前の過去対照 historical control 過去対照（historical control） historical control（過去対照） と比べ生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を大きく改善する。⁷
• アスパラギナーゼasparaginase アスパラギナーゼ（asparaginase）asparaginase（アスパラギナーゼ） は血中アスパラギン asparagine アスパラギン（asparagine） asparagine（アスパラギン） を枯渇させ、合成能の乏しいリンパ芽球 lymphoblast リンパ芽球（lymphoblast） lymphoblast（リンパ芽球） を障害する。
• AML：強力な多剤化学療法 multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy) 多剤化学療法（multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)） multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)（多剤化学療法） を基本とし、高リスク・再発例で造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） を検討する。⁸ 治療成績はALLに比べ劣り、5年全生存率5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存率） は1987〜1992年の49%から2010〜2012年の76%へ改善したが依然ALLの90%前後には及ばない。⁹
• 微小残存病変measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD）measurable residual disease, MRD（微小残存病変） が重要な予後・治療調整指標である。¹⁰ 寛解導入・地固めconsolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)）consolidation (therapy)（地固め） 終了時の骨髄MRDは複数の予後因子の中で最も強力とされ、旧来の年齢・初診時白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） （NCI/Rome基準）による層別化はMRD陰性例でより独立した予後価値を保つ。³
• 再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） ではCD19標的免疫療法を検討する。二重特異性抗体bispecific antibody 二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体） ブリナツモマブ blinatumomab ブリナツモマブ（blinatumomab） blinatumomab（ブリナツモマブ） は高リスク初回再発例の地固め療法 consolidation therapy 地固め療法（consolidation therapy） consolidation therapy（地固め療法） として通常化学療法よりイベント発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） を下げ、CD19標的CAR-T細胞療法 CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy） CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） （チサゲンレクルユーセルtisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)チサゲンレクルユーセル（tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)）tisagenlecleucel (anti-CD19 CAR-T)（チサゲンレクルユーセル））は再発・難治例 relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease） relapsed or refractory disease（再発・難治例） で高い奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） と長期生存をもたらす。¹¹¹²
• 腫瘍崩壊、感染、出血を支持療法で予防・治療する。G-CSFG-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）は「AMLでは絶対禁忌 absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌）」ではなく、プロトコルと臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） で判断する。

鑑別と予後

EBVEBV（Epstein-Barr virus）・CMVCMV（cytomegalovirus）などの感染、ITPITP（immune thrombocytopenia）、自己免疫疾患、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）、他の悪性腫瘍を鑑別する。現代の小児ALLは長期生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が高く、国際共同研究の成果として5年生存率は90%前後に達している（2015年時点の共同レビューでは「90%に近づいている」段階、2021年のレビューでは「90%を超える」と報告され、この間にさらに改善したことがうかがえる²¹⁰。フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） 陽性ALLでは移植前化学療法単独時代の3年イベントフリー生存率 event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival） event-free survival（イベントフリー生存率） 35%からチロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKI チロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬） 併用で80%へ改善した例が報告される⁷）が、年齢、初診時白血球数 white blood cell count白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数）、遺伝学、MRD、中枢神経・精巣病変で層別化する。

まとめ

• 三系統の造血不全が同時にみえることが診断の糸口である。
• 骨髄・免疫表現型Immunophenotype免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型）・遺伝学で確定し、MRDで治療反応を追う。
• 治療は病型別プロトコルと合併症予防を一体化する。