若年性骨髄単球性白血病

🧠 全体像：若年性骨髄単球性白血病 juvenile myelomonocytic leukemia 若年性骨髄単球性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia） juvenile myelomonocytic leukemia（若年性骨髄単球性白血病） （JMML）は、RAS/MAPK経路RAS/MAPK pathway RAS/MAPK経路（RAS/MAPK pathway）RAS/MAPK pathway（RAS/MAPK経路） のどこか一段階が生殖細胞系列または体細胞レベルで恒常的にオンになることで生じる、乳幼児に特有の骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） （MPN）である。原因となる変異の主体（PTPN11・NRAS・KRASの体細胞変異 somatic mutation体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異）、NF1の生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） ＋体細胞での対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） アレル喪失、CBLの生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） ＋体細胞での対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） アレル喪失）は異なっても、行き着く先は同じRAS/MAPK経路 RAS/MAPK pathway RAS/MAPK経路（RAS/MAPK pathway） RAS/MAPK pathway（RAS/MAPK経路） の持続的活性化であり、神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1 神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） （NF1）・Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）・CBL症候群CBL syndromeCBL症候群（CBL syndrome）CBL syndrome（CBL症候群）という3つの生殖細胞系列RASオパチー RASopathy RASオパチー（RASopathy） RASopathy（RASオパチー） がそれぞれ独立にJMMLと結びつく理由もここにある。臨床の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） は2つ——①WHOWHO（World Health Organization）/国際基準で他の骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） （骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）を含む）や反応性の単球増加 monocytosis 単球増加（monocytosis） monocytosis（単球増加） と区別すること、②Noonan症候群 Noonan syndrome Noonan症候群（Noonan syndrome） Noonan syndrome（Noonan症候群） 関連の骨髄増殖性変化 myeloproliferative change 骨髄増殖性変化（myeloproliferative change） myeloproliferative change（骨髄増殖性変化） やCBL症候群 CBL syndrome CBL症候群（CBL syndrome） CBL syndrome（CBL症候群） の一部は自然軽快しうる一方、ほとんどの患者にとって真のJMMLの根治手段は造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） （HSCTHSCT, hematopoietic stem cell transplantation）だけであるという治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） の分かれ目——である。

病態：RAS/MAPK経路の恒常的活性化

正常な血液細胞では、受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） からのシグナルがRASを一時的にGTP結合型（活性化型）にし、下流のMAPK経路を介して増殖・分化を促す。JMMLでは、この経路のどこか一段階に変異が入り、RASが持続的にGTP結合型のままになることで、骨髄系前駆細胞myeloid progenitor 骨髄系前駆細胞（myeloid progenitor）myeloid progenitor（骨髄系前駆細胞） が増殖因子非依存的 growth factor-independent 増殖因子非依存的（growth factor-independent） growth factor-independent（増殖因子非依存的） に増殖し続ける。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RAS/MAPK pathway'>RAS/MAPK経路</span>のいずれかの構<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etiology'>成因</span>子に変異"]
    A --> B["PTPN11・NRAS・KRASの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic mutation'>体細胞変異</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sporadic'>孤発性</span>JMMLの主体）"]
    A --> C["NF1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>生殖細胞系列変異</span><br>＋体細胞での正常アレル喪失（10〜15%）"]
    A --> D["CBL（RASの負の調節因子）の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>生殖細胞系列変異</span>＋体細胞での正常アレル喪失（約15%）"]
    A --> E["PTPN11の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>生殖細胞系列変異</span><br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Noonan syndrome'>Noonan症候群</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloproliferative change'>骨髄増殖性変化</span>を伴うことがある）"]
    B --> F["RASが持続的にGTP結合型（活性化型）のまま"]
    C --> F
    D --> F
    E --> F
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid progenitor'>骨髄系前駆細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor-independent'>増殖因子非依存的</span>な増殖"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='juvenile myelomonocytic leukemia'>若年性骨髄単球性白血病</span>"]

💡 NF1・CBL症候群CBL syndrome CBL症候群（CBL syndrome）CBL syndrome（CBL症候群） は、いずれも生殖細胞系列の片アレル変異だけでは発症せず、造血細胞で残る正常アレルを失って初めてRAS/MAPK経路 RAS/MAPK pathway RAS/MAPK経路（RAS/MAPK pathway） RAS/MAPK pathway（RAS/MAPK経路） が完全にオンになるという点で共通する（Knudsonの二段階仮説Knudson two-hit hypothesis Knudsonの二段階仮説（Knudson two-hit hypothesis）Knudson two-hit hypothesis（Knudsonの二段階仮説） と同じ構図）。一方、Noonan症候群Noonan syndrome Noonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群） の原因であるPTPN11変異はRASの上流でシグナルを増幅させる機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） であり、造血細胞で第二の変異を要さずに骨髄増殖性の変化を引き起こしうるが、その変化の多くは自然に軽快し、真のJMMLへ進行するのは一部にとどまる¹。

診断：WHO/国際基準

⭐ 現行の診断はWHO第5版（2022年）分類に基づく基準に沿って行う。 WHO第5版でJMMLはMDSMDS（myelodysplastic syndrome）/MPNからRAS経路活性化により駆動される骨髄増殖性腫瘍 myeloproliferative neoplasm, MPN 骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN） myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍） （MPN）へ再分類され、診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） もKMT2A再構成 KMT2A rearrangement KMT2A再構成（KMT2A rearrangement） KMT2A rearrangement（KMT2A再構成） の除外が必須基準に加わり、モノソミー7monosomy 7 モノソミー7（monosomy 7）monosomy 7（モノソミー7） が基準から削除されるなど改訂された²。血液学的な必須基準を満たしたうえで、遺伝学的基準またはその他基準を満たすことが診断の中核になる³。

💡 単球増加monocytosis 単球増加（monocytosis）monocytosis（単球増加） だけを見て早合点しない。ウイルス感染症・結核などによる反応性の単球増加 monocytosis単球増加（monocytosis） monocytosis（単球増加）は乳幼児でありふれており、JMMLとの鑑別が必要になる。反応性の単球増加 monocytosis 単球増加（monocytosis） monocytosis（単球増加） ではRAS/MAPK経路 RAS/MAPK pathway RAS/MAPK経路（RAS/MAPK pathway） RAS/MAPK pathway（RAS/MAPK経路） の変異を欠き、原因となる感染症の軽快とともに単球数 monocyte count 単球数（monocyte count） monocyte count（単球数） も正常化する点が異なる。

💡 骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） （MDS）との鑑別：小児のMDSも血球減少や骨髄異形成を呈しうるが、JMMLに必須の末梢血単球数peripheral blood monocyte count 末梢血単球数（peripheral blood monocyte count）peripheral blood monocyte count（末梢血単球数） 1×10⁹/L以上という所見とRASパスウェイの遺伝学的基準を欠く点で区別できる。臓器浸潤organ infiltration 臓器浸潤（organ infiltration）organ infiltration（臓器浸潤） （特に脾腫）もJMMLではほぼ必発だが、MDSでは目立たないことが多い。WHO第5版でJMMLがMDS/MPNからMPNへ移されたことで、両者はもはや同一カテゴリー内の近縁疾患ではなく、独立した鑑別対象として明確に切り分けられるようになった²。

疫学

JMMLはきわめてまれで、年間100万人の小児あたり1.2人の発症率にとどまり、小児造血器悪性腫瘍 hematological malignancy 造血器悪性腫瘍（hematological malignancy） hematological malignancy（造血器悪性腫瘍） 全体のわずか2%を占めるにすぎない。患者の半数は2歳未満で診断され、約3分の2が男児である¹。

⚠️ 神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）に若年性黄色肉芽腫juvenile xanthogranuloma若年性黄色肉芽腫（juvenile xanthogranuloma）juvenile xanthogranuloma（若年性黄色肉芽腫）を合併した小児では、本症のリスクが20〜32倍に上がると報告されている。⭐ ただし相対危険が大きくても絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） は低いので、皮疹を見つけたことを理由に定期採血を課す根拠にはならない。

臨床像

治療

⭐ ほとんどの患者にとって根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） は造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） （HSCT）だけである。 ブスルファンbusulfan ブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン） ベースの骨髄破壊的前処置 myeloablative conditioning 骨髄破壊的前処置（myeloablative conditioning） myeloablative conditioning（骨髄破壊的前処置） （多くは3種のアルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） を組み合わせるレジメン）を用いた同種HSCT allogeneic hematopoietic stem cell transplantation 同種HSCT（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（同種HSCT） が標準治療で、移植後は再発予防のため生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） が安定した時点からアザシチジンAzacitidineアザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン）投与を開始し、必要に応じてドナーリンパ球輸注 donor lymphocyte infusion (DLI) ドナーリンパ球輸注（donor lymphocyte infusion (DLI)） donor lymphocyte infusion (DLI)（ドナーリンパ球輸注） （DLI）を追加する。移植後は高リスク患者で週1回まで間隔を狭めたキメリズム測定 chimerism monitoring キメリズム測定（chimerism monitoring） chimerism monitoring（キメリズム測定） により微小残存病変 measurable residual disease, MRD 微小残存病変（measurable residual disease, MRD） measurable residual disease, MRD（微小残存病変） を監視する¹。

💡 HSCTなしに管理できる例外が2つある。 KRAS体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） 例では、アザシチジンAzacitidine アザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン） 単独の先行投与でHSCTなしに長期寛解 long-term remission 長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解） が得られることがある。生殖細胞系列CBL変異例（JMML全体の約15%）はしばしば自然軽快し、経過観察watch-and-wait 経過観察（watch-and-wait）watch-and-wait（経過観察） を優先したうえで病勢進行 disease progression 病勢進行（disease progression） disease progression（病勢進行） 時にのみHSCTを検討する方針がとられる¹。

⚠️ Noonan症候群Noonan syndrome Noonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群） に伴う骨髄増殖性変化 myeloproliferative change 骨髄増殖性変化（myeloproliferative change） myeloproliferative change（骨髄増殖性変化） も、真のJMMLと同一に扱わない。 大多数は自然軽快するため、移植を急がず慎重な経過観察を優先し、進行の徴候（血球減少の悪化、脾腫の増大等）を見た場合にのみ治療介入を検討する¹。

まとめ

• JMMLはRAS/MAPK経路 RAS/MAPK pathway RAS/MAPK経路（RAS/MAPK pathway） RAS/MAPK pathway（RAS/MAPK経路） の持続的活性化により骨髄系前駆細胞 myeloid progenitor 骨髄系前駆細胞（myeloid progenitor） myeloid progenitor（骨髄系前駆細胞） が増殖因子非依存的 growth factor-independent 増殖因子非依存的（growth factor-independent） growth factor-independent（増殖因子非依存的） に増殖する、乳幼児に特有のMPN（WHO第5版でMDS/MPNから再分類）である。血球減少・異形成を呈しうる骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）とは、必発の単球増加 monocytosis単球増加（monocytosis） monocytosis（単球増加）・脾腫とRASパスウェイの遺伝学的基準の有無で区別する。
• 原因はPTPN11・NRAS・KRASの体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が主体で、NF1（10〜15%）・CBL症候群CBL syndrome CBL症候群（CBL syndrome）CBL syndrome（CBL症候群） （約15%）という2つの生殖細胞系列RASオパチー RASopathy RASオパチー（RASopathy） RASopathy（RASオパチー） が独立に結びつき、いずれも造血細胞での「第二の変異」を要する。
• 診断はWHO第5版（2022年）分類に基づき、末梢血単球peripheral blood monocyte 末梢血単球（peripheral blood monocyte）peripheral blood monocyte（末梢血単球） 増加・芽球20%未満・脾腫・BCR-ABL1陰性・KMT2A再構成KMT2A rearrangement KMT2A再構成（KMT2A rearrangement）KMT2A rearrangement（KMT2A再構成） 陰性という血液学的基準にRASパスウェイの遺伝学的基準を組み合わせて確定する。
• 発症率は年間100万人あたり1.2人ときわめてまれで、半数が2歳未満、3分の2が男児という発症年齢・性別の偏りがある。
• ほとんどの患者にとって根治的治療 curative therapy 根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療） はHSCTだけだが、KRAS体細胞変異somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異） 例のアザシチジン Azacitidine アザシチジン（Azacitidine） Azacitidine（アザシチジン） 単独奏効 (treatment) response奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効）、生殖細胞系列CBL変異例やNoonan症候群 Noonan syndrome Noonan症候群（Noonan syndrome） Noonan syndrome（Noonan症候群） に伴う骨髄増殖性変化 myeloproliferative change 骨髄増殖性変化（myeloproliferative change） myeloproliferative change（骨髄増殖性変化） の自然軽快など、移植を急がない例外がある。