Disease Atlas · 血液 · 腫瘍
骨髄異形成症候群
Myelodysplastic syndrome
🧠 全体像：骨髄異形成症候群MDS骨髄異形成症候群（MDS）MDS（骨髄異形成症候群）は、クローン性造血clonal hematopoiesisクローン性造血（clonal hematopoiesis）clonal hematopoiesis（クローン性造血）幹細胞異常により無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）（骨髄は過形成でも末梢血に血球が供給されない状態）と形態異形成を来し、持続性の血球減少と急性骨髄性白血病AML急性骨髄性白血病（AML）AML（急性骨髄性白血病）への進展リスクを特徴とする疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）である。学習の幹は「原因不明の血球減少を見たら栄養欠乏・薬剤・感染などの可逆的原因を除外する→骨髄形態・芽球比率・染色体・分子検査でMDSを確定する→IPSS-R/IPSS-Mでリスクを層別化し、低リスクは血球減少の改善、高リスクは疾患修飾と移植を目指す」。
病態
flowchart TD
A["造血幹細胞に体細胞遺伝子異常が段階的に蓄積"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal hematopoiesis'>クローン性造血</span>が優勢となる"]
B --> C["分化異常・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Intraosseous'>骨髄内</span>での細胞死（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineffective erythropoiesis'>無効造血</span>）"]
C --> D["骨髄は正形成〜過形成でも末梢血の血球が減少"]
D --> E["貧血・易感染性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic diathesis'>出血傾向</span>"]
B --> F["追加の遺伝学的異常を獲得"]
F --> G["芽球比率の増加・AMLへの進展"]後天的な体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）を持つ造血幹細胞クローンが優勢となり、分化異常と骨髄内Intraosseous骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内）細胞死を起こす。その結果、骨髄は正形成〜過形成であっても末梢血へ成熟血球が十分に供給されず、貧血・感染・出血が生じる。遺伝的不安定性により追加変異が蓄積すると、芽球比率が増加してAMLへ進展するリスクが高まる（進展率はおおむね10〜40%とされ、亜型・リスク群により異なる）。
| 区分 | 背景 |
|---|---|
| 初発性de novo初発性（de novo）de novo（初発性）MDS（de novo MDS） | 明らかな先行曝露なし。高齢者に多い |
| 治療関連骨髄系腫瘍therapy-related myeloid neoplasm治療関連骨髄系腫瘍（therapy-related myeloid neoplasm）therapy-related myeloid neoplasm（治療関連骨髄系腫瘍） | アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）・トポイソメラーゼII阻害薬topoisomerase II inhibitorトポイソメラーゼII阻害薬（topoisomerase II inhibitor）topoisomerase II inhibitor（トポイソメラーゼII阻害薬）などの化学療法や放射線治療後に発症し、しばしば高リスク遺伝学的異常を伴う |
| 素因関連 | 生殖細胞系列の造血器腫瘍素因、骨髄不全症候群bone marrow failure syndrome骨髄不全症候群（bone marrow failure syndrome）bone marrow failure syndrome（骨髄不全症候群）など |
| 環境曝露 | ベンゼンBenzeneベンゼン（Benzene）Benzene（ベンゼン）などの骨髄毒性bone marrow toxicity骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性）物質への曝露 |
形態異常（3系統の異形成）
| 系統 | 代表的異形成 |
|---|---|
| 赤芽球系erythroid lineage赤芽球系（erythroid lineage）erythroid lineage（赤芽球系） | 核の架橋・出芽・断片化fragmentation断片化（fragmentation）fragmentation（断片化）、環状鉄芽球ring sideroblasts環状鉄芽球（ring sideroblasts）ring sideroblasts（環状鉄芽球）（鉄を含むミトコンドリアが核周囲に環を形成） |
| 顆粒球系granulocytic顆粒球系（granulocytic）granulocytic（顆粒球系） | 偽Pelger–Huët異常（低分葉好中球hypolobated neutrophil低分葉好中球（hypolobated neutrophil）hypolobated neutrophil（低分葉好中球））、低顆粒hypogranulation低顆粒（hypogranulation）hypogranulation（低顆粒） |
| 巨核球系megakaryocytic巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） | 架橋した核をもつ小型巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）、孤立した核断片をもつ大型巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） |
異形成の判定は、通常その系統の細胞の10%以上を一つの目安とするが、孤立性del(5q)やSF3B1変異SF3B1 mutationSF3B1変異（SF3B1 mutation）SF3B1 mutation（SF3B1変異）のような遺伝学的定義病型は形態所見だけに依存しない。
臨床像
- 貧血：倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）。大球性macrocytic大球性（macrocytic）macrocytic（大球性）のことが多い
- 好中球減少・機能異常：反復感染recurrent infection反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染）、原因不明熱fever of unknown origin, FUO不明熱（fever of unknown origin, FUO）fever of unknown origin, FUO（不明熱）
- 血小板減少・機能異常：点状出血、紫斑、粘膜出血
- 無症状で血算異常（大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血）や汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少））から偶然chance偶然（chance）chance（偶然）発見されることも多い
著明なリンパ節腫脹や巨大脾massive splenomegaly巨大脾（massive splenomegaly）massive splenomegaly（巨大脾）腫は典型的ではなく、これらを認める場合はMDS/MPNオーバーラップ症候群overlap syndromeオーバーラップ症候群（overlap syndrome）overlap syndrome（オーバーラップ症候群）や他疾患も考慮する。
診断
MDSを示唆する遺伝学的異常にはSF3B1変異SF3B1 mutationSF3B1変異（SF3B1 mutation）SF3B1 mutation（SF3B1変異）、孤立性del(5q)、二対立遺伝子性TP53異常biallelic TP53 alteration二対立遺伝子性TP53異常（biallelic TP53 alteration）biallelic TP53 alteration（二対立遺伝子性TP53異常）などがある。芽球比率20%以上は原則AMLと定義されるが、AMLを規定する遺伝学的異常（PML::RARAなど）があればそれ未満でもAMLとして扱う病型がある。
flowchart TD
A["持続する原因不明の血球減少"] --> B["薬剤・飲酒・肝腎疾患・感染を評価"]
B --> C["鉄・ビタミンB12・葉酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>などの欠乏を除外"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow aspiration'>骨髄穿刺</span>・生検"]
D --> E["異形成・芽球比率・鉄染色を評価"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='karyotype'>染色体核型</span>・FISH・分子遺伝学的検査"]
F --> G["WHO/ICC病型とIPSS-R／IPSS-Mリスクを確定"]ビタミンB12・葉酸・銅欠乏copper deficiency銅欠乏（copper deficiency）copper deficiency（銅欠乏）、薬剤性、アルコール性、感染、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）、発作性夜間ヘモグロビン尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症）などの可逆的・他の原因を除外する。原因不明のクローン性血球減少があるものの、MDSの形態・遺伝学的診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たさない場合は、意義不明のクローン性血球減少症clonal cytopenia of undetermined significance意義不明のクローン性血球減少症（clonal cytopenia of undetermined significance）clonal cytopenia of undetermined significance（意義不明のクローン性血球減少症）（CCUS）を考える。
リスク評価
| スコア | 評価項目 |
|---|---|
| IPSS-R | 骨髄芽球myeloblasts骨髄芽球（myeloblasts）myeloblasts（骨髄芽球）比率、染色体異常、Hb、血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）、好中球数 |
| IPSS-M | IPSS-Rの臨床項目に多数の遺伝子変異情報を統合 |
リスクスコアはAMLへの進展と生存を予測する。低リスクでは血球減少と生活の質の維持を、高リスクでは疾患修飾と移植を重視する。暦年齢だけでなく、併存症、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、患者本人の目標を含めて治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を決める。
治療
低リスクMDS
目標は血球減少症状・輸血依存の軽減と生活の質の維持である。
| 問題 | 主な治療 |
|---|---|
| 症候性貧血 | 赤血球輸血、内因性エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）が低値の選択例で赤血球造血刺激因子ESA赤血球造血刺激因子（ESA）ESA（赤血球造血刺激因子） |
| 環状鉄芽球ring sideroblasts環状鉄芽球（ring sideroblasts）ring sideroblasts（環状鉄芽球）／SF3B1関連貧血 | ESA不応・不適応時にルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト） |
| del(5q)関連輸血依存性貧血 | レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド） |
| 反復輸血repeated transfusion反復輸血（repeated transfusion）repeated transfusion（反復輸血）による鉄過剰 | 選択例で鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法） |
| 血小板減少・感染 | 必要時に血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）、感染時は迅速な治療。好中球減少への支持療法としてフィルグラスチムfilgrastimフィルグラスチム（filgrastim）filgrastim（フィルグラスチム）などのG-CSF製剤granulocyte colony-stimulating factor preparationG-CSF製剤（granulocyte colony-stimulating factor preparation）granulocyte colony-stimulating factor preparation（G-CSF製剤）を臨床状況clinical setting臨床状況（clinical setting）clinical setting（臨床状況）に応じて用いる |
低メチル化薬hypomethylating agent低メチル化薬（hypomethylating agent）hypomethylating agent（低メチル化薬）（アザシチジンAzacitidineアザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン）・デシタビンdecitabineデシタビン（decitabine）decitabine（デシタビン）など）は一部の低リスク難治例で用いられることがあるが、低リスクMDS全体への一律の初回治療ではない。
高リスクMDS
- アザシチジンAzacitidineアザシチジン（Azacitidine）Azacitidine（アザシチジン）またはデシタビンdecitabineデシタビン（decitabine）decitabine（デシタビン）などの低メチル化薬hypomethylating agent低メチル化薬（hypomethylating agent）hypomethylating agent（低メチル化薬）を疾患修飾療法disease-modifying therapy疾患修飾療法（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾療法）の中心とする
- 適格性を評価した同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）
- 分子標的薬・併用療法の臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）
- 輸血、感染管理などの支持療法
同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）は唯一の根治療法だが、治療関連死亡と再発リスクを伴う。移植時期はリスク群、年齢、併存症、ドナーの有無、治療反応を総合して決定する。
⚠️ 貧血・血球減少があっても、骨髄が低形成で三系統性の汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）を示す場合は再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）との鑑別を要し、ビタミンB12・葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）は治療可能な形態学的模倣状態としてMDS診断前に必ず除外する。
まとめ
- MDSは無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）による持続性の血球減少、形態異形成、AMLへの進展リスクを特徴とするクローン性造血clonal hematopoiesisクローン性造血（clonal hematopoiesis）clonal hematopoiesis（クローン性造血）器腫瘍である。
- 診断前に栄養欠乏、薬剤、感染、肝腎疾患などの可逆的原因を除外する。
- IPSS-RとIPSS-Mでリスクを層別化し、低リスクでは血球減少の改善、高リスクでは疾患修飾と移植を重視する。
- 低リスク治療はESA、ルスパテルセプトLuspaterceptルスパテルセプト（Luspatercept）Luspatercept（ルスパテルセプト）、del(5q)へのレナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）などを病態別に選び、同種移植allograft同種移植（allograft）allograft（同種移植）のみが根治可能な治療である。