オラパリブ

🧠 全体像：オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）はPARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）であり、B35の中で唯一「がん細胞自体は狙わず、がん細胞のDNA修復の弱点だけを狙う」という合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）という考え方を体現する薬。BRCA1/2変異細胞は相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）（HRR）という精密なDNA二本鎖切断修復double strand break repair二本鎖切断修復（double strand break repair）double strand break repair（二本鎖切断修復）経路がもともと壊れているが、PARPが担う別の修復経路The HR repair pathway修復経路（The HR repair pathway）The HR repair pathway（修復経路）（一本鎖切断single-strand break一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断）修復）で何とか生き延びている。オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）でそのPARP経路まで塞ぐと、2つの修復経路The HR repair pathway修復経路（The HR repair pathway）The HR repair pathway（修復経路）が同時に破綻し細胞は致死的なゲノム損傷を蓄積して死ぬ——「片方が壊れているだけでは生きられるが、両方壊すと死ぬ」という合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）の教科書的な実例。

薬効群の中での位置づけ

⭐ オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）の選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）は「腫瘍だけがHRR欠損している」という前提の上に成り立つ。 BRCA1/2変異を持たない（HRRが正常な）腫瘍にはこの合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）が働かず、効果は限定的になる——だからこそ投与前の遺伝学的検査（生殖細胞系列・体細胞系列somatic (non-germline)体細胞系列（somatic (non-germline)）somatic (non-germline)（体細胞系列）BRCA変異、HRD検査）が必須になる。

機序

flowchart TD
    A["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>が発生（通常の代謝でも常時起こる）"] --> B["PARP1がDNA損傷部位を認識し結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='base excision repair'>一本鎖切断修復</span>を開始"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='olaparib'>オラパリブ</span>がPARP1の酵素活性を阻害"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>が修復されず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>通過時に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>へ変化"]
    E --> F{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous recombination repair (HRR)'>相同組換え修復</span>（HRR）は機能するか"}
    F -->|"BRCA1/2野生型（正常細胞）"| G["HRRで正確に修復→細胞は生存"]
    F -->|"BRCA1/2変異（腫瘍細胞）"| H["HRRが機能せず修復不能"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>が蓄積し致死的損傷"]
    I --> J["腫瘍細胞のアポトーシス（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synthetic lethality'>合成致死</span>）"]
    D -.->|"追加機序"| K["PARP-DNA複合体をトラップし<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>を物理的に阻害<br>（PARP trapping）"]
    K --> H

💡 「PARP trapping」も見逃せない機序。 オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）は単に酵素活性を止めるだけでなく、PARP1をDNA上に捕捉して離れなくさせる（トラップする）作用も持ち、これが複製フォークreplication fork複製フォーク（replication fork）replication fork（複製フォーク）の進行を物理的に妨げてさらに強い細胞毒性cytotoxicity細胞毒性（cytotoxicity）cytotoxicity（細胞毒性）を生む。

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）など）との併用は曝露を大きく増やし骨髄抑制などの毒性リスクtoxicity risk毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク）を上げるため、併用を避けるか用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が必要。 強い誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（リファンピシンなど）は効果不十分につながる。

適応

用法・用量

1日2回300 mgを経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する（錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤）の規格available strengths規格（available strengths）available strengths（規格）・製剤で用法が異なるため添付文書の確認が必須）。骨髄抑制などの毒性に応じて休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量する。実際の用量は適応・製剤・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 骨髄異形成症候群MDS骨髄異形成症候群（MDS）MDS（骨髄異形成症候群）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）（AML）：PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）に共通するまれだが重篤な晩期合併症。長期使用例では血算異常が持続する場合に評価する
• 骨髄抑制：投与前後で血算をモニタリングする
• 強いCYP3A4阻害薬との併用：用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）・回避を検討する
• 妊娠可能な患者には避妊を指導する（催奇形性のリスク）

副作用

まとめ

• PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）。合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）という考え方を体現する薬——BRCA1/2変異でHRRが壊れた腫瘍細胞では、PARP阻害による一本鎖切断single-strand break一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断）修復不全が致死的なゲノム損傷につながる。
• 正常細胞はHRRが機能しているため選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）が成立する。効果はBRCA変異＞HRD陽性＞HRD陰性の順に小さくなる。
• 卵巣癌・乳癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・前立腺癌のBRCA/HRR関連遺伝子変異陽性例で維持療法・治療薬として使う。投与前の遺伝学的検査が前提。
• CYP3A4で代謝。強い阻害薬との併用で骨髄抑制が悪化しうる。
• まれだが重篤な晩期合併症として骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）がある。