オラパリブ

🧠 全体像：オラパリブ olaparib オラパリブ（olaparib） olaparib（オラパリブ） はPARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）であり、B35の中で唯一「がん細胞自体は狙わず、がん細胞のDNA修復の弱点だけを狙う」という合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）という考え方を体現する薬。BRCA1/2変異細胞は相同組換え修復 homologous recombination repair (HRR) 相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)） homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復） （HRR）という精密なDNA二本鎖切断 DNA double-strand break DNA二本鎖切断（DNA double-strand break） DNA double-strand break（DNA二本鎖切断） 修復経路 The HR repair pathway 修復経路（The HR repair pathway） The HR repair pathway（修復経路） がもともと壊れているが、PARPが担う別の修復経路 The HR repair pathway 修復経路（The HR repair pathway） The HR repair pathway（修復経路） （一本鎖切断single-strand break 一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断） 修復）で何とか生き延びている。オラパリブolaparib オラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ） でそのPARP経路まで塞ぐと、2つの修復経路 The HR repair pathway 修復経路（The HR repair pathway） The HR repair pathway（修復経路） が同時に破綻し細胞は致死的なゲノム損傷を蓄積して死ぬ——「片方が壊れているだけでは生きられるが、両方壊すと死ぬ」という合成致死 synthetic lethality 合成致死（synthetic lethality） synthetic lethality（合成致死） の教科書的な実例。

薬効群の中での位置づけ

⭐ オラパリブolaparib オラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ） の選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） は「腫瘍だけがHRR欠損している」という前提の上に成り立つ。 BRCA1/2変異を持たない（HRRが正常な）腫瘍にはこの合成致死 synthetic lethality 合成致死（synthetic lethality） synthetic lethality（合成致死） が働かず、効果は限定的になる——だからこそ投与前の遺伝学的検査（生殖細胞系列・体細胞系列somatic (non-germline) 体細胞系列（somatic (non-germline)）somatic (non-germline)（体細胞系列） BRCA変異、HRD検査）が必須になる。

機序

flowchart TD
    A["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>が発生（通常の代謝でも常時起こる）"] --> B["PARP1がDNA損傷部位を認識し結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>修復（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='base excision repair'>塩基除去修復</span>）を開始"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='olaparib'>オラパリブ</span>がPARP1の酵素活性を阻害"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>が修復されず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>通過時に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>へ変化"]
    E --> F{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous recombination repair (HRR)'>相同組換え修復</span>（HRR）は機能するか"}
    F -->|"BRCA1/2野生型（正常細胞）"| G["HRRで正確に修復→細胞は生存"]
    F -->|"BRCA1/2変異（腫瘍細胞）"| H["HRRが機能せず修復不能"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>が蓄積し致死的損傷"]
    I --> J["腫瘍細胞のアポトーシス（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synthetic lethality'>合成致死</span>）"]
    D -.->|"追加機序"| K["PARP-DNA複合体をトラップし<span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>を物理的に阻害<br>（PARP trapping）"]
    K --> H

💡 「PARP trapping」も見逃せない機序。 オラパリブolaparib オラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ） は単に酵素活性を止めるだけでなく、PARP1をDNA上に捕捉して離れなくさせる（トラップする）作用も持ち、これが複製フォーク replication fork 複製フォーク（replication fork） replication fork（複製フォーク） の進行を物理的に妨げてさらに強い細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） を生む。

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） など）との併用は曝露を大きく増やし骨髄抑制などの毒性リスク toxicity risk 毒性リスク（toxicity risk） toxicity risk（毒性リスク） を上げるため、併用を避けるか用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要¹。 強い誘導薬strong inducer 強い誘導薬（strong inducer）strong inducer（強い誘導薬） （リファンピシンなど）は効果不十分につながる。

適応

用法・用量

1日2回300 mgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する（錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） の規格 available strengths規格（available strengths） available strengths（規格）・製剤で用法が異なるため添付文書の確認が必須）⁴。骨髄抑制などの毒性に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量する。実際の用量は適応・製剤・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） （MDS）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） （AML）：PARP阻害薬 PARP inhibitor PARP阻害薬（PARP inhibitor） PARP inhibitor（PARP阻害薬） に共通するまれだが重篤な晩期合併症 late complication 晩期合併症（late complication） late complication（晩期合併症） （臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で約1.5%に報告）。既往例では骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の鑑別を行い、長期使用例では血算異常が持続する場合に評価する⁴
• 骨髄抑制：投与前後で血算をモニタリングする¹
• 強いCYP3A4阻害薬との併用：用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）・回避を検討する
• 妊娠可能な患者には避妊を指導する（催奇形性のリスク）

副作用

まとめ

• PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）。合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）という考え方を体現する薬——BRCA1/2変異でHRRが壊れた腫瘍細胞では、PARP阻害による一本鎖切断 single-strand break 一本鎖切断（single-strand break） single-strand break（一本鎖切断） 修復不全が致死的なゲノム損傷につながる。
• 正常細胞はHRRが機能しているため選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が成立する。効果はBRCA変異＞HRD陽性＞HRD陰性の順に小さくなる。
• 卵巣癌・乳癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・前立腺癌のBRCA/HRR関連遺伝子変異陽性例で維持療法・治療薬として使う。投与前の遺伝学的検査が前提。
• CYP3A4で代謝。強い阻害薬strong inhibitor 強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬） との併用で骨髄抑制が悪化しうる。
• まれだが重篤な晩期合併症 late complication 晩期合併症（late complication） late complication（晩期合併症） として骨髄異形成症候群 myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome） myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病） がある。