遺伝性乳癌卵巣癌症候群

🧠 全体像：HBOCの学習の幹は「常染色体優性で受け継いだBRCA1・BRCA2の1つ目のヒットが、相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）（HRR）という精密なDNA二本鎖切断修復double strand break repair二本鎖切断修復（double strand break repair）double strand break repair（二本鎖切断修復）経路をあらかじめ片肺飛行にしている」という一点に尽きる。体細胞でもう片方のアレルが失われた瞬間にHRRが完全に破綻し、乳房・卵巣（卵管）・前立腺・膵臓など複数臓器で早期・多発の癌が生じる。同じ破綻はPARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）による合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）という治療機会にもなる——発症前に見つければ手術で予防でき、発症後に見つければ薬で狙い撃てる、という表裏一体の疾患である。

概念と遺伝形式

BRCA1・BRCA2は二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）の相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）に関わる腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）で、ATMとともに同じ修復経路The HR repair pathway修復経路（The HR repair pathway）The HR repair pathway（修復経路）の異なる持ち場を担う（ATMが損傷を感知→BRCA1が現場を呼ぶ→BRCA2がRAD51を装填）。HBOCは生殖細胞系列に病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）を1つ持って生まれる常染色体優性遺伝疾患で、Knudsonの2ヒットモデルKnudson two-hit modelKnudsonの2ヒットモデル（Knudson two-hit model）Knudson two-hit model（Knudsonの2ヒットモデル）に従う。すなわち生涯を通じてどの体細胞でも、もう一方の正常アレルが後天的に失われた組織から癌が生じうるため、乳房・卵巣（卵管）だけでなく複数臓器にまたがるリスク上昇と、若年発症・多発性・両側性という遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）に共通する特徴を示す。

flowchart TD
    A["生殖細胞系列のBRCA1／BRCA2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span><br>（1つ目のヒット）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous recombination repair (HRR)'>相同組換え修復</span>（HRR）が半分機能不全"]
    B --> C["体細胞で残る正常アレルの喪失<br>（2つ目のヒット）"]
    C --> D["HRRの完全な破綻"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>の蓄積"]
    E --> F["若年発症・多発性・両側性の癌"]
    D --> G["PARP経路依存の生存"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PARP inhibitor'>PARP阻害薬</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synthetic lethality'>合成致死</span>"]

腫瘍スペクトラムと発症年齢：BRCA1とBRCA2の違い

同じHRR破綻という機序でも、BRCA1とBRCA2では好発する腫瘍の性質と発症年齢が異なる。

⭐ 「BRCA＝乳癌・卵巣癌だけ」という理解は不十分で、BRCA2は男性乳癌male breast cancer男性乳癌（male breast cancer）male breast cancer（男性乳癌）・前立腺癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）のリスクを相対的に高める点が鑑別・サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）計画上重要である。

生涯リスク

⚠️ 「BRCAで卵巣癌5〜10%、乳癌生涯リスク50〜85%」という旧来のまとめ方は、集団寄与率population attributable risk集団寄与率（population attributable risk）population attributable risk（集団寄与率）（全卵巣癌患者に占めるBRCA関連の割合）と保有者個人の臓器別生涯リスクを混同している。現在は遺伝子ごとの個人リスクで説明する。

一般集団の乳癌生涯リスク（約12%）・卵巣癌生涯リスク（約1〜2%）と比べ、いずれも大幅に高い。数値は研究間で幅があるため、個別の遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）では家系・変異部位も考慮する。

遺伝学的検査の適応

遺伝学的検査は発症者（乳癌・卵巣癌などの罹患者）への検査から始めるのが原則である。家系内で最初に検査を受ける人を的確に選ばないと、家系にBRCA関連変異があっても未発症の血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）だけを検査して「陰性」と誤って安心させる恐れがある。発症者で病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）が同定されれば、その家系内の既知バリアントを指標に血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）へカスケード検査cascade testingカスケード検査（cascade testing）cascade testing（カスケード検査）を広げる。

flowchart TD
    A["乳癌・卵巣癌などの家族歴・若年発症・多発癌"] --> B["遺伝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counseling'>カウンセリング</span>"]
    B --> C["まず罹患者（発症者）でBRCA1/2遺伝学的検査"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>が同定されたか"}
    D -->|"はい"| E["家系内の既知バリアントとして登録"]
    E --> F["未発症の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood relative'>血縁者</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cascade testing'>カスケード検査</span>"]
    D -->|"いいえ・未確定"| G["家族歴に応じた個別管理"]

サーベイランスとリスク低減手術

病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）保有者の管理は、強化サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）とリスク低減手術の2本柱で構成する。

⭐ RRSOは卵巣・卵管癌fallopian tube cancer卵管癌（fallopian tube cancer）fallopian tube cancer（卵管癌）リスクを大きく下げるだけでなく、閉経前に実施すると乳癌リスクも下げる（エストロゲン依存性の低下を介する）。CA-125・経腟超音波transvaginal ultrasound, TVUS経腟超音波（transvaginal ultrasound, TVUS）transvaginal ultrasound, TVUS（経腟超音波）による経過観察はRRSOの代替にならない。

日本における保険適用

日本では2020年4月から、乳癌患者のうちHBOCと診断された者へのRRSOおよび対側リスク低減乳房切除術risk-reducing mastectomyリスク低減乳房切除術（risk-reducing mastectomy）risk-reducing mastectomy（リスク低減乳房切除術）、卵巣癌患者のうちHBOCと診断された者への両側リスク低減乳房切除術risk-reducing mastectomyリスク低減乳房切除術（risk-reducing mastectomy）risk-reducing mastectomy（リスク低減乳房切除術）、BRCA1/2遺伝学的検査とその遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）、HBOCと診断された患者へのサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）が保険適用となった。当初は本人が乳癌または卵巣癌を発症していることが条件だったが、その後の改定で、HBOCと診断された患者の血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）（父母・子・兄弟姉妹）に対しても、未発症の段階での遺伝学的検査と、一定の条件下でのリスク低減手術・サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）が保険診療として認められるようになっている。

治療的意義：合成致死とPARP阻害薬

BRCA欠損腫瘍はHRRで二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）を修復できず、PARP依存の一本鎖切断single-strand break一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断）修復に生存を頼っている。オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ）などのPARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）はこのPARP経路も塞ぐことで合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）（片方だけの経路破綻では生存できるが、両方を同時に壊すと細胞死に至る）を引き起こし、正常細胞を温存しながらBRCA欠損腫瘍を選択的に死滅させる。この機序はBRCA関連の乳癌・卵巣癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・前立腺癌で治療薬剤選択の根拠になっている。

鑑別

若年発症・多発性・両側性・強い家族歴という同じ手がかりから鑑別に挙がる遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）がある。

いずれも生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）・常染色体優性・2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル）という共通の枠組みを持つが、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）ごとに腫瘍スペクトラム、発症年齢、推奨されるサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）・予防手術risk-reducing surgery予防手術（risk-reducing surgery）risk-reducing surgery（予防手術）の内容が異なるため、家系内で同定された遺伝子に応じて個別化する。

まとめ

• HBOCはBRCA1・BRCA2の生殖細胞系列病的バリアントgermline pathogenic variant生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant）germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント）による常染色体優性遺伝autosomal dominant, AD常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD）autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝）疾患で、HRR経路の破綻（2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル））を機序とする。
• BRCA1はより若年発症・トリプルネガティブ乳癌triple-negative breast cancerトリプルネガティブ乳癌（triple-negative breast cancer）triple-negative breast cancer（トリプルネガティブ乳癌）・卵巣癌と関連が強く、BRCA2は男性乳癌male breast cancer男性乳癌（male breast cancer）male breast cancer（男性乳癌）・前立腺癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）のリスクが相対的に高く、卵巣癌の発症もやや遅い。
• 遺伝学的検査は罹患者（発症者）から始め、同定された家系内の既知バリアントをもとに血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）へカスケード検査cascade testingカスケード検査（cascade testing）cascade testing（カスケード検査）を広げる。
• 管理の柱は強化サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）（25〜29歳からの造影乳房MRIcontrast-enhanced breast MRI造影乳房MRI（contrast-enhanced breast MRI）contrast-enhanced breast MRI（造影乳房MRI）など）とリスク低減手術（RRM、遺伝子別の推奨年齢でのRRSO）で、日本では2020年からHBOC発症者に対する検査・手術・サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）が保険適用となり、その後未発症の血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）にも一部拡大している。
• BRCA欠損腫瘍はPARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）（オラパリブolaparibオラパリブ（olaparib）olaparib（オラパリブ））による合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）の標的となり、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）・Cowden症候群Cowden syndromeCowden症候群（Cowden syndrome）Cowden syndrome（Cowden症候群）・Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）など他の遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）と原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・腫瘍スペクトラムで鑑別する。