遺伝性腫瘍症候群（遺伝性がん症候群）

🧠 全体像：遺伝性腫瘍症候群 hereditary cancer syndromes 遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes） hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群） を見分ける鍵は「発症が早い・多発性・両側性・強い家族歴」であり、その理由は生殖細胞系列にすでに1ヒット目を持っているぶん、体細胞でもう1回ヒットが起これば腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の機能が失われ、腫瘍化transformation 腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化） が始まるからである（常染色体優性。癌への進展にはさらに変異が加わることが多い）。常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の症候群はこれとは別の仕組みで、両アレルのDNA修復欠陥そのものが変異蓄積を招く。

概念

癌は遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） ＋環境因子から生じる。遺伝性症候群は生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）をもつ → 生涯リスクが高く、発症が早く、多発性・両側性の腫瘍、強い家族歴。これらの遺伝子は散発性癌も駆動する。

⭐ 病的な生殖細胞系列バリアント germline variant 生殖細胞系列バリアント（germline variant） germline variant（生殖細胞系列バリアント） をもつ癌患者は、包括的シークエンス sequence シークエンス（sequence） sequence（シークエンス） でも概ね一桁台の割合にとどまる。 TCGAの成人癌33種類・10,389例をシークエンス sequence シークエンス（sequence） sequence（シークエンス） した解析では、病的または病的の疑いのある生殖細胞系列バリアント germline variant 生殖細胞系列バリアント（germline variant） germline variant（生殖細胞系列バリアント） が同定されたのは症例の8%で、よく引かれる「遺伝性腫瘍は5〜10%」という目安と矛盾しない（ただし中浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） 遺伝子のバリアントも含む数字である）¹。ただし浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は症候群ごとに大きく異なる——Li-Fraumeni症候群 Li-Fraumeni syndrome Li-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome） Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群） の生殖細胞系列TP53変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） 480例のコホートでは全癌の罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） が一般集団の23.9倍（50歳以降でも10.3倍）という高浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） を示す一方²、乳癌感受性遺伝子には同じ「遺伝性」でもBRCA1/2のような高浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） 遺伝子と、ATM・CHEK2・PALB2のような中浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） 遺伝子が併存する³。

常染色体優性症候群

1つの変異腫瘍抑制対立遺伝子を継承。後年に体細胞での2つ目のヒットが癌を引き起こす（Knudsonの2ヒット）。

⚠️ RET（MEN2A/2B）は、この表の他の遺伝子と作用の向きが逆である。 RB1・APC・TP53・BRCA1/2・PTEN・MMR遺伝子はいずれも腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の機能喪失型 loss-of-function type機能喪失型（loss-of-function type） loss-of-function type（機能喪失型）変異だが、RETは受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） の機能獲得型変異で発症する——NIH 3T3細胞へのトランスフェクション transfection トランスフェクション（transfection） transfection（トランスフェクション） 実験では、MEN2A型RET変異 RET mutation RET変異（RET mutation） RET mutation（RET変異） 体が細胞膜上でリガンド非依存性 ligand-independent リガンド非依存性（ligand-independent） ligand-independent（リガンド非依存性） に二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） し恒常的に活性化することが直接示されている⁶。さらに変異部位（コドン634・768・804・918など）によって随伴病変や浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が異なる遺伝子型-表現型相関 genotype-phenotype correlation 遺伝子型-表現型相関（genotype-phenotype correlation） genotype-phenotype correlation（遺伝子型-表現型相関） が477家系の国際コンソーシアム解析で確認されており⁷、「常染色体優性＝腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の2ヒット」という単純化はRETには当てはまらない。

• HNPCC・Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）（MMR遺伝子 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）→ MSI → 結腸＋子宮内膜±卵巣。

常染色体劣性症候群

両対立遺伝子が変異。通常はDNA修復の欠陥。

• 色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）（NER欠陥）→ 紫外線チミン二量体 thymine dimer チミン二量体（thymine dimer） thymine dimer（チミン二量体） が修正されない → 皮膚癌skin cancer 皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） （BCC、SCC、黒色腫）。
• 毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）（ATM、HR修復の欠陥）→ 小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）、毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）、放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性）、乳癌・リンパ腫/白血病の増加。

家族性癌

• 明確な遺伝様式がない家系での高い癌頻度。おそらく多因子性 multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性）。
• 特徴：早期発症、2人以上の罹患親族、多発性・両側性の腫瘍。例：結腸、乳房、卵巣、脳。

💡 ポイント： AD（2ヒットの腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子））：RB1（網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫））、APC（FAP）、TP53（Li-Fraumeni）、BRCA1/2、Lynch（MMR → MSI、結腸＋子宮内膜）。AR（DNA修復）：色素性乾皮症 xeroderma pigmentosum 色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum） xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症） （NER → 皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌））、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia 毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症） （ATM）。家族性 ＝ 集積、多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）、早期・両側性。

まとめ

• 遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes 遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群） は生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） を持つため、生涯リスクが高く、発症が早く、多発性・両側性の腫瘍、強い家族歴という特徴がある。
• 常染色体優性症候群autosomal dominant syndromes 常染色体優性症候群（autosomal dominant syndromes）autosomal dominant syndromes（常染色体優性症候群） は1つの変異腫瘍抑制対立遺伝子を継承し、体細胞での2つ目のヒットで腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） が始まる（RB1→網膜芽細胞腫 retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma） retinoblastoma（網膜芽細胞腫）、APC→FAP、TP53→Li-Fraumeni症候群 Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome） Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）、BRCA1/2→遺伝性乳癌卵巣癌、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） のMMR遺伝子→MSI）。
• 常染色体劣性症候群autosomal recessive syndromes 常染色体劣性症候群（autosomal recessive syndromes）autosomal recessive syndromes（常染色体劣性症候群） は両対立遺伝子の変異が必要で、多くはDNA修復の欠陥（色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症））。
• 家族性癌familial cancers 家族性癌（familial cancers）familial cancers（家族性癌） は明確な遺伝様式を持たず多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） で、早期発症・複数の罹患親族・多発性/両側性の腫瘍を特徴とする。
• TCGAの成人癌10,389例の包括的シークエンス sequence シークエンス（sequence） sequence（シークエンス） では8%に病的（疑いを含む）生殖細胞系列バリアント germline variant 生殖細胞系列バリアント（germline variant） germline variant（生殖細胞系列バリアント） が見つかり、浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は症候群・遺伝子ごとに大きく異なる。FAPは未治療ならほぼ必ず大腸癌に至り（診断時平均39歳）、古典的Li-Fraumeni症候群 Li-Fraumeni syndrome Li-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome） Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群） の生涯がんリスクは女性90%・男性70%に達する。MEN2のRET遺伝子は例外的に機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） で発症する常染色体優性症候群 autosomal dominant syndromes 常染色体優性症候群（autosomal dominant syndromes） autosomal dominant syndromes（常染色体優性症候群） である。