Disease Atlas · 内分泌・代謝 · 腫瘍

多発性内分泌腫瘍症

Multiple endocrine neoplasia

別名: MEN
臓器系: 内分泌・代謝腫瘍
科目: Internal MedicinePathology
トピック: 内科学 E-07：神経内分泌腫瘍病理学 C/89：多発性内分泌腫瘍症（MEN）／カルチノイド症候群
鑑別疾患: Li-Fraumeni症候群
続発疾患: 原発性副甲状腺機能亢進症先端巨大症・プロラクチノーマ（下垂体腺腫）カルチノイド症候群・神経内分泌腫瘍（ゾリンジャー・エリソン症候群、インスリノーマを含む）褐色細胞腫甲状腺癌
関連疾患: 甲状腺髄様癌
治療薬: オクトレオチド
検査値: ガストリン
画像所見: ソマトスタチン受容体イメージング
禁忌薬: セマグルチドティルゼパチドデュラグルチドリラグルチド

🧠 全体像：多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN)多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症）は、複数の内分泌臓器に若年から過形成・腺腫・癌を来す常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の遺伝性症候群群である。MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）は腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）MEN1（メニンmeninメニン（menin）menin（メニン））の機能喪失で副甲状腺・下垂体・膵内分泌腫瘍Tumors of the Endocrine Pancreas膵内分泌腫瘍（Tumors of the Endocrine Pancreas）Tumors of the Endocrine Pancreas（膵内分泌腫瘍）（「3つのP」：Parathyroid、Pituitary、Pancreas）を、MEN2はがん原遺伝子RETの活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）で甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）を中心に褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・副甲状腺病変（MEN2A）または粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）・マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）（MEN2B）を来す。散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性腫瘍と違い、MEN由来の腫瘍はより若年・多巣性・過形成先行・進行性という共通点を持つため、1つの内分泌腫瘍が見つかったら他臓器の系統的スクリーニングと家族評価につなげることが診療の核心になる。

病態

遺伝形式と責任遺伝子

病型	遺伝子・機序	遺伝形式
MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）（Wermer症候群Wermer syndromeWermer症候群（Wermer syndrome）Wermer syndrome（Wermer症候群））	`MEN1`遺伝子（11q13）の機能喪失、コードするメニンmeninメニン（menin）menin（メニン）は細胞増殖を抑制する腫瘍抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）	常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）
MEN2A（Sipple症候群Sipple syndromeSipple症候群（Sipple syndrome）Sipple syndrome（Sipple症候群））	`RET`プロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）（10q11.2）の活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）	常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）
MEN2B	`RET`プロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）の活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）（MEN2Aと異なるコドンが多い）	常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）

💡 MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）は「腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の喪失」、MEN2は「がん原遺伝子の活性化」という逆方向の機序でありながら、どちらも内分泌臓器の腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）を引き起こす点は共通する。

侵される臓器

特徴	MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）	MEN2A	MEN2B
副甲状腺	過形成→原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症）（初発病態のことが多い）	過形成→PHPT	なし
下垂体	腺腫（プロラクチノーマProlactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ）が最多、GH産生腺腫も）	なし	なし
膵・十二指腸NET	ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）（ゾリンジャー・エリソン症候群Zollinger-Ellison syndromeゾリンジャー・エリソン症候群（Zollinger-Ellison syndrome）Zollinger-Ellison syndrome（ゾリンジャー・エリソン症候群））、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）など。MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）の主要死因	なし	なし
甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）	なし	ほぼ必発、両側性	ほぼ必発、MEN2Aより早期発症・進行性
褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）	なし	あり、しばしば両側性	あり
その他	—	—	粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）（口唇・舌・消化管）、腸神経節腫intestinal ganglioneuroma腸神経節腫（intestinal ganglioneuroma）intestinal ganglioneuroma（腸神経節腫）、マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）

臨床像

MEN1

初発症状は多くの場合、副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症）による高Ca血症関連症状である。下垂体腺腫pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫）はプロラクチノーマProlactinomaプロラクチノーマ（Prolactinoma）Prolactinoma（プロラクチノーマ）として無月経・乳汁漏出galactorrhea乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出）・不妊で、GH産生腺腫として先端巨大症acromegaly先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症）の身体所見で気づかれることがある。膵・十二指腸NETはガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）による難治性消化性潰瘍refractory peptic ulcer難治性消化性潰瘍（refractory peptic ulcer）refractory peptic ulcer（難治性消化性潰瘍）、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）による低血糖として発症し、進行性・転移性の経過を取り得るためMEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）の主要な死因になる。

MEN2A・MEN2B

甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）（傍濾胞細胞parafollicular C-cell傍濾胞細胞（parafollicular C-cell）parafollicular C-cell（傍濾胞細胞）・C細胞由来、カルシトニン産生）がほぼ必発で、頸部腫瘤neck mass頸部腫瘤（neck mass）neck mass（頸部腫瘤）やカルシトニン高値で発見される。褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）は発作性高血圧paroxysmal hypertension発作性高血圧（paroxysmal hypertension）paroxysmal hypertension（発作性高血圧）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、頭痛、発汗として現れる。MEN2Bはさらに口唇・舌の粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）、腸管の神経節腫ganglioneuroma神経節腫（ganglioneuroma）ganglioneuroma（神経節腫）による便通異常、高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）・細長い四肢などマルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）を伴い、MEN2Aより若年で急速に進行する甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）を来す。

診断とスクリーニング

生殖細胞系列のMEN1遺伝子変異またはRETプロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）変異の同定が確定診断であり、発端者proband発端者（proband）proband（発端者）で変異が確認されれば血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）に遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）と発症前検査presymptomatic testing発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査）を提供する。

MEN1multiple endocrine neoplasia type 1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）：血清Ca・PTH、プロラクチン、IGF-1、空腹時消化管ホルモンgastrointestinal hormone消化管ホルモン（gastrointestinal hormone）gastrointestinal hormone（消化管ホルモン）（ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン）など）を定期的にスクリーニングする。
MEN2：RET遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）に加え、甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）のスクリーニングにカルシトニン測定、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）のスクリーニングに血漿・尿中メタネフリン分画fractionated metanephrinesメタネフリン分画（fractionated metanephrines）fractionated metanephrines（メタネフリン分画）を用いる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple endocrine neoplasia type 1'>MEN1</span>またはMEN2を疑う臨床像・家族歴"] --> B["生殖細胞系列の遺伝学的検査（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple endocrine neoplasia type 1'>MEN1</span>遺伝子またはRET）"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を確認"}
    C -->|"MEN1"| D["Ca・PTH、プロラクチン・IGF-1、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastrointestinal hormone'>消化管ホルモン</span>を定期スクリーニング"]
    C -->|"MEN2"| E["RETのコドン別<span class='jp-term jp-term-diagram' title='risk stratification'>リスク層別化</span>"]
    E --> F["カルシトニンで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medullary thyroid carcinoma (MTC)'>甲状腺髄様癌</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fractionated metanephrines'>メタネフリン分画</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>をスクリーニング"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood relative'>血縁者</span>に遺伝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counseling'>カウンセリング</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presymptomatic testing'>発症前検査</span>を提供"]

治療

MEN1

各腫瘍を個別に評価・治療する。副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症）は通常の手術適応基準に加え、多腺性であることを念頭に亜全摘や全摘＋自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）を検討する。下垂体腫瘍・膵十二指腸NETはそれぞれの病態に応じた内科的・外科的治療endovascular/surgical intervention外科的治療（endovascular/surgical intervention）endovascular/surgical intervention（外科的治療）を選び、進行性の膵NETにはオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）などのソマトスタチンアナログsomatostatin analogソマトスタチンアナログ（somatostatin analog）somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ）を含む腫瘍指向治療を用いる。

MEN2：RETバリアント別のリスク層別化

RETのバリアントは、コドンごとに甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）の発症時期・進行速度が異なることが知られており、これに基づいて予防的甲状腺全摘prophylactic total thyroidectomy予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy）prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘）の時期を決める。

リスク区分	代表的なRETバリアント	予防的甲状腺全摘prophylactic total thyroidectomy予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy）prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘）の目安
最高リスク	MEN2B、コドンM918T	生後1年以内、可能なら数か月以内
高リスク	MEN2A、コドンC634	5歳未満、またはカルシトニン上昇時期に応じて早める
中等度リスクmoderate risk中等度リスク（moderate risk）moderate risk（中等度リスク）	上記以外のRET病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）	5歳からカルシトニンを半年〜1年ごとに追跡し、小児期〜若年成人で甲状腺全摘total thyroidectomy甲状腺全摘（total thyroidectomy）total thyroidectomy（甲状腺全摘）、上昇があれば前倒し

⚠️ MEN2で甲状腺・副甲状腺手術を計画する際は、必ず先に褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）の有無を評価する。褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）を除外せずに手術・麻酔を行うと、周術期に制御困難な高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ）を起こし得るため、存在すれば原則としてα遮断薬Alpha-blockersα遮断薬（Alpha-blockers）Alpha-blockers（α遮断薬）を中心とした副腎の術前管理を先行させる。進行・転移性の甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）には、選択的RET阻害薬selective RET inhibitor選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬）（セルペルカチニブselpercatinibセルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ）など）が治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）肢として用いられる。

flowchart TD
    A["MEN2の診断・RETバリアント確定"] --> B["まず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>の有無を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fractionated metanephrines'>メタネフリン分画</span>・画像で評価"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>があるか"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Alpha-blockers'>α遮断薬</span>を中心に術前管理し先に副腎を治療"]
    C -->|"いいえ"| E["RETリスク区分に応じた時期に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prophylactic total thyroidectomy'>予防的甲状腺全摘</span>を計画"]
    D --> E
    E --> F["カルシトニンで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medullary thyroid carcinoma (MTC)'>甲状腺髄様癌</span>を、進行例ではRET阻害薬などを検討"]

まとめ

MEN1はMEN1遺伝子（メニンmeninメニン（menin）menin（メニン））の機能喪失により副甲状腺・下垂体・膵の「3つのP」に腫瘍を来し、膵NETが主要死因となる。
MEN2A・MEN2BはRETプロト癌遺伝子proto-oncogeneプロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子）の活性化変異activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)）activating variant (mutation)（活性化変異）により甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）を中心とし、MEN2Aは副甲状腺病変を伴い、MEN2Bは粘膜神経腫mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma）mucosal neuroma（粘膜神経腫）・マルファン様体型marfanoid habitusマルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型）を伴う代わりに副甲状腺病変を欠く。
発端者proband発端者（proband）proband（発端者）の遺伝学的検査が確定診断であり、血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）への発症前検査presymptomatic testing発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査）・定期スクリーニングにつなげる。
MEN2ではRETバリアントのコドンによるリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）に基づき予防的甲状腺全摘prophylactic total thyroidectomy予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy）prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘）の時期を決める。
MEN2の手術計画では、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）を先に除外・治療してから甲状腺・副甲状腺手術に進むという順序が安全上最も重要である。