多発性内分泌腫瘍症

🧠 全体像：多発性内分泌腫瘍症 multiple endocrine neoplasia (MEN) 多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)） multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症） は、複数の内分泌臓器に若年から過形成・腺腫・癌を来す常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の遺伝性症候群群である。MEN1MEN1（multiple endocrine neoplasia type 1）は腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）MEN1（メニンmeninメニン（menin）menin（メニン））の機能喪失で副甲状腺・下垂体・膵内分泌腫瘍Tumors of the Endocrine Pancreas 膵内分泌腫瘍（Tumors of the Endocrine Pancreas）Tumors of the Endocrine Pancreas（膵内分泌腫瘍） （「3つのP」：Parathyroid、Pituitary、Pancreas）を、MEN2MEN2（multiple endocrine neoplasia type 2）はがん原遺伝子RETの活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） で甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） を中心に褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）・副甲状腺病変（MEN2A）または粘膜神経腫 mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma） mucosal neuroma（粘膜神経腫）・マルファン様体型marfanoid habitus マルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型） （MEN2B）を来す。散発性腫瘍と違い、MEN由来の腫瘍はより若年・多巣性・過形成先行・進行性という共通点を持つため、1つの内分泌腫瘍が見つかったら他臓器の系統的スクリーニングと家族評価につなげることが診療の核心になる。

病態

遺伝形式と責任遺伝子

💡 MEN1は「腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の喪失」、MEN2は「がん原遺伝子の活性化」という逆方向の機序でありながら、どちらも内分泌臓器の腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） を引き起こす点は共通する。

侵される臓器

臨床像

MEN1

初発症状は多くの場合、副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症）による高Ca血症関連症状である。下垂体腺腫pituitary adenoma 下垂体腺腫（pituitary adenoma）pituitary adenoma（下垂体腺腫） はプロラクチノーマ Prolactinoma プロラクチノーマ（Prolactinoma） Prolactinoma（プロラクチノーマ） として無月経・乳汁漏出galactorrhea乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出）・不妊で、GH産生腺腫として先端巨大症acromegaly先端巨大症（acromegaly）acromegaly（先端巨大症）の身体所見で気づかれることがある。膵・十二指腸NETはガストリノーマ gastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma） gastrinoma（ガストリノーマ） による難治性消化性潰瘍 refractory peptic ulcer難治性消化性潰瘍（refractory peptic ulcer） refractory peptic ulcer（難治性消化性潰瘍）、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） による低血糖として発症し、進行性・転移性の経過を取り得るためMEN1の主要な死因になる。

MEN2A・MEN2B

甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （傍濾胞細胞parafollicular C-cell傍濾胞細胞（parafollicular C-cell）parafollicular C-cell（傍濾胞細胞）・C細胞由来、カルシトニン産生）がほぼ必発で、頸部腫瘤neck mass 頸部腫瘤（neck mass）neck mass（頸部腫瘤） やカルシトニン高値で発見される。褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） は発作性高血圧 paroxysmal hypertension発作性高血圧（paroxysmal hypertension） paroxysmal hypertension（発作性高血圧）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）、頭痛、発汗として現れる。MEN2Bはさらに口唇・舌の粘膜神経腫 mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma） mucosal neuroma（粘膜神経腫）、腸管の神経節腫 ganglioneuroma 神経節腫（ganglioneuroma） ganglioneuroma（神経節腫） による便通異常 altered bowel habits便通異常（altered bowel habits） altered bowel habits（便通異常）、高身長tall stature高身長（tall stature）tall stature（高身長）・細長い四肢などマルファン様体型 marfanoid habitus マルファン様体型（marfanoid habitus） marfanoid habitus（マルファン様体型） を伴い、MEN2Aより若年で急速に進行する甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） を来す。

診断とスクリーニング

生殖細胞系列のMEN1遺伝子変異またはRETプロト癌遺伝子proto-oncogene プロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子） 変異の同定が確定診断であり、発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） で変異が確認されれば血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） に遺伝カウンセリングと発症前検査 presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing） presymptomatic testing（発症前検査） を提供する。

• MEN1：血清Ca・PTHPTH（parathyroid hormone）、プロラクチン、IGF-1、空腹時消化管ホルモン gastrointestinal hormone 消化管ホルモン（gastrointestinal hormone） gastrointestinal hormone（消化管ホルモン） （ガストリンgastrin ガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン） など）を定期的にスクリーニングする。
• MEN2：RET遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） に加え、甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） のスクリーニングにカルシトニン測定、褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） のスクリーニングに血漿・尿中メタネフリン分画 fractionated metanephrines メタネフリン分画（fractionated metanephrines） fractionated metanephrines（メタネフリン分画） を用いる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple endocrine neoplasia type 1'>MEN1</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple endocrine neoplasia type 2'>MEN2</span>を疑う臨床像・家族歴"] --> B["生殖細胞系列の遺伝学的検査（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple endocrine neoplasia type 1'>MEN1</span>遺伝子またはRET）"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を確認"}
    C -->|"MEN1"| D["Ca・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>、プロラクチン・IGF-1、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastrointestinal hormone'>消化管ホルモン</span>を定期スクリーニング"]
    C -->|"MEN2"| E["RETのコドン別<span class='jp-term jp-term-diagram' title='risk stratification'>リスク層別化</span>"]
    E --> F["カルシトニンで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medullary thyroid carcinoma (MTC)'>甲状腺髄様癌</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fractionated metanephrines'>メタネフリン分画</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>をスクリーニング"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood relative'>血縁者</span>に遺伝カウンセリングと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presymptomatic testing'>発症前検査</span>を提供"]

治療

MEN1

各腫瘍を個別に評価・治療する。副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症） は通常の手術適応基準に加え、多腺性であることを念頭に亜全摘 subtotal resection 亜全摘（subtotal resection） subtotal resection（亜全摘） や全摘＋自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） を検討する。下垂体腫瘍pituitary tumor下垂体腫瘍（pituitary tumor）pituitary tumor（下垂体腫瘍）・膵十二指腸NETはそれぞれの病態に応じた内科的・外科的治療endovascular/surgical intervention 外科的治療（endovascular/surgical intervention）endovascular/surgical intervention（外科的治療） を選び、進行性の膵NETにはオクトレオチドoctreotideオクトレオチド（octreotide）octreotide（オクトレオチド）などのソマトスタチンアナログ somatostatin analog ソマトスタチンアナログ（somatostatin analog） somatostatin analog（ソマトスタチンアナログ） を含む腫瘍指向治療を用いる。

MEN2：RETバリアント別のリスク層別化

RETのバリアントは、コドンごとに甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） の発症時期・進行速度が異なることが知られており、これに基づいて予防的甲状腺全摘 prophylactic total thyroidectomy 予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy） prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘） の時期を決める。

⚠️ MEN2で甲状腺・副甲状腺手術を計画する際は、必ず先に褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） の有無を評価する。褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） を除外せずに手術・麻酔を行うと、周術期に制御困難な高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis） hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を起こし得るため、存在すれば原則としてα遮断薬 Alpha-blockers α遮断薬（Alpha-blockers） Alpha-blockers（α遮断薬） を中心とした副腎の術前管理を先行させる。進行・転移性の甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） には、選択的RET阻害薬selective RET inhibitor 選択的RET阻害薬（selective RET inhibitor）selective RET inhibitor（選択的RET阻害薬） （セルペルカチニブselpercatinib セルペルカチニブ（selpercatinib）selpercatinib（セルペルカチニブ） など）が治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢として用いられる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple endocrine neoplasia type 2'>MEN2</span>の診断・RETバリアント確定"] --> B["まず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>の有無を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fractionated metanephrines'>メタネフリン分画</span>・画像で評価"]
    B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>があるか"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Alpha-blockers'>α遮断薬</span>を中心に術前管理し先に副腎を治療"]
    C -->|"いいえ"| E["RETリスク区分に応じた時期に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prophylactic total thyroidectomy'>予防的甲状腺全摘</span>を計画"]
    D --> E
    E --> F["カルシトニンで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medullary thyroid carcinoma (MTC)'>甲状腺髄様癌</span>を、進行例ではRET阻害薬などを検討"]

まとめ

• MEN1はMEN1遺伝子（メニンmeninメニン（menin）menin（メニン））の機能喪失により副甲状腺・下垂体・膵の「3つのP」に腫瘍を来し、膵NETが主要死因となる。
• MEN2A・MEN2BはRETプロト癌遺伝子proto-oncogene プロト癌遺伝子（proto-oncogene）proto-oncogene（プロト癌遺伝子） の活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） により甲状腺髄様癌 medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)） medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） を中心とし、MEN2Aは副甲状腺病変を伴い、MEN2Bは粘膜神経腫 mucosal neuroma粘膜神経腫（mucosal neuroma） mucosal neuroma（粘膜神経腫）・マルファン様体型marfanoid habitus マルファン様体型（marfanoid habitus）marfanoid habitus（マルファン様体型） を伴う代わりに副甲状腺病変を欠く。
• 発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） の遺伝学的検査が確定診断であり、血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） への発症前検査 presymptomatic testing発症前検査（presymptomatic testing） presymptomatic testing（発症前検査）・定期スクリーニングにつなげる。
• MEN2ではRETバリアントのコドンによるリスク層別化 risk stratification リスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化） に基づき予防的甲状腺全摘 prophylactic total thyroidectomy 予防的甲状腺全摘（prophylactic total thyroidectomy） prophylactic total thyroidectomy（予防的甲状腺全摘） の時期を決める。
• MEN2の手術計画では、褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） を先に除外・治療してから甲状腺・副甲状腺手術に進むという順序が安全上最も重要である。