セマグルチド

🧠 全体像：セマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） は、リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）と同じ「脂肪酸鎖でアルブミンに結合させる」設計をさらに洗練させ、半減期を約1週間まで延ばして週1回投与を実現したGLP-1受容体作動薬である。単剤のGLP-1作動薬としては最も強力な血糖・体重減少効果を持ち、SUSTAIN-6試験での心血管イベント抑制に加え、SELECT試験では糖尿病を持たない肥満・過体重Overweight 過体重（Overweight）Overweight（過体重） 患者でも心血管イベントを減らすことを示し、GLP-1作動薬の位置づけを「糖尿病治療薬diabetes drug糖尿病治療薬（diabetes drug）diabetes drug（糖尿病治療薬）」から「心血管代謝疾患を横断する薬」へ押し広げた薬でもある。吸収促進剤absorption enhancer 吸収促進剤（absorption enhancer）absorption enhancer（吸収促進剤） を配合した経口製剤（リベルサス）を持つ唯一のペプチド性 peptide ペプチド性（peptide） peptide（ペプチド性） GLP-1作動薬という点も特徴的である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 経口セマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） （リベルサス）は「小分子の経口血糖降下薬 oral hypoglycemic agent (OHA)経口血糖降下薬（oral hypoglycemic agent (OHA)） oral hypoglycemic agent (OHA)（経口血糖降下薬）」ではない。 ペプチドであるセマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） は通常なら胃で分解されてしまうため、吸収促進剤absorption enhancer 吸収促進剤（absorption enhancer）absorption enhancer（吸収促進剤） SNAC（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate）を共に製剤化し、胃粘膜gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa）gastric mucosa（胃粘膜） 局所のpHを一時的に上げてペプチダーゼ peptidase ペプチダーゼ（peptidase） peptidase（ペプチダーゼ） 活性を弱め、胃壁からの吸収を助けるという特殊な設計になっている。バイオアベイラビリティbioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ） は1%未満と低く、空腹時に少量の水（120 mL以下）で服用し、30分は飲食・他剤の服用を避けるという厳格な服薬条件を守らないと吸収が損なわれる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='semaglutide'>セマグルチド</span>がGLP-1受容体（Gs共役型GPCR）に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>活性化→cAMP↑→PKA活性化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic beta cell'>膵β細胞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>↑"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic alpha cell'>膵α細胞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>にグルカゴン分泌↓"]
    A --> E["視床下部（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arcuate nucleus'>弓状核</span>）・脳幹の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='appetite center'>食欲中枢</span>へ作用"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='appetite suppression'>食欲抑制</span>→摂食量↓（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liraglutide'>リラグルチド</span>より強い体重減少効果）"]
    A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed gastric emptying'>胃排出遅延</span>"]
    C --> H["血糖低下（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>）"]
    D --> H

💡 リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） との効果の強さの違いは、受容体そのものの反応性ではなく薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） （半減期の長さ・血中濃度の安定性）と用量設定に由来する部分が大きい。半減期が約1週間と長いためリラグルチド liraglutide リラグルチド（liraglutide） liraglutide（リラグルチド） より高く安定した血中濃度を維持でき、これが視床下部への食欲抑制 appetite suppression 食欲抑制（appetite suppression） appetite suppression（食欲抑制） 効果をより強く発揮させると考えられている。

薬物動態

適応

用法・用量

注射製剤：週1回、低用量から開始し消化器症状を見ながら数週おきに漸増する。経口製剤（リベルサス）：起床後、空腹時に120 mL以下の水で服用し、その後30分は飲食・他の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） の服用を避ける。実際の用量は適応・製剤・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌は国で異なる。 甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （MTC）の既往・家族歴とMEN2は、米国では禁忌だが、EUと日本の添付文書では禁忌ではない。

• 米国の禁忌は「甲状腺髄様medullary髄様（medullary）medullary（髄様）癌」の既往・家族歴で、甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） 一般ではない（乳頭癌papillary carcinoma (thyroid: PTC) 乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)）papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌） などは対象外）。根拠はげっ歯類での用量依存性 Dose-related用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性）・投与期間依存性のC細胞腫瘍 C-cell tumor C細胞腫瘍（C-cell tumor） C-cell tumor（C細胞腫瘍） で、米国の添付文書はOzempic・Wegovy・Rybelsusのいずれも禁忌。ヒトでの因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） は確立していない¹
• ⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） の既往・疑いでは投与を再考する
• 重度胃不全麻痺 gastroparesis胃不全麻痺（gastroparesis） gastroparesis（胃不全麻痺）、糖尿病網膜症diabetic retinopathy 糖尿病網膜症（diabetic retinopathy）diabetic retinopathy（糖尿病網膜症） の急速な進行歴がある場合は注意（急速な血糖改善が網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） を一過性に悪化させることがある）
• 経口製剤は服薬条件（空腹時・少量の水・30分の飲食制限）を守らないと吸収不良になる
• インスリン・スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） と併用する場合は低血糖リスクに注意

副作用

まとめ

• リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） と同じ脂肪酸アルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） 方式をさらに洗練させ、半減期約1週間・週1回投与を実現したGLP-1受容体作動薬。
• 単剤のGLP-1作動薬としては最も強力な血糖・体重減少効果を持つ。
• 吸収促進剤absorption enhancer 吸収促進剤（absorption enhancer）absorption enhancer（吸収促進剤） SNACを配合した経口製剤（リベルサス）を持つ唯一のペプチド性 peptide ペプチド性（peptide） peptide（ペプチド性） GLP-1作動薬で、厳格な服薬条件が必要。
• SUSTAIN-6試験（2型糖尿病）に加え、SELECT試験では糖尿病のない肥満・過体重Overweight 過体重（Overweight）Overweight（過体重） 患者でも心血管イベント抑制を示した。
• 甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）・MEN2の既往・家族歴は米国では禁忌（EU・日本の禁忌欄には無い）。急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）、糖尿病網膜症diabetic retinopathy 糖尿病網膜症（diabetic retinopathy）diabetic retinopathy（糖尿病網膜症） の急速進行に注意。