Drug Atlas · B18 Antidiabetics / 糖尿病薬 · 必修
チルゼパチド
tirzepatide
🧠 全体像：チルゼパチド tirzepatide チルゼパチド（tirzepatide） tirzepatide（チルゼパチド） は、GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体だけでなくGIP受容体GIP receptor GIP受容体（GIP receptor）GIP receptor（GIP受容体） も同時に作動させる、この系統で唯一のデュアル作動薬dual agonistデュアル作動薬（dual agonist）dual agonist（デュアル作動薬）である。GIPは長らく「2型糖尿病では効きにくいインクレチン incretinインクレチン（incretin） incretin（インクレチン）」と見なされてきたが、GLP-1受容体作動を土台にGIP受容体 GIP receptor GIP受容体（GIP receptor） GIP receptor（GIP受容体） 作動を重ねると相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） に血糖・体重減少効果が増強されることが分かり、単剤GLP-1作動薬（セマグルチドsemaglutide セマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド） など）を上回る効果を持つ薬として登場した。現時点でインクレチン incretin インクレチン（incretin） incretin（インクレチン） 関連薬の中で最も強力な血糖・体重減少効果を持つ。
薬効群の中での位置づけ
| グループ | 代表薬 | 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） | 特徴・適応拡大expanded indication適応拡大（expanded indication）expanded indication（適応拡大） |
|---|---|---|---|
| GLP-1受容体作動薬 | エクセナチドexenatideエクセナチド（exenatide）exenatide（エクセナチド） | 1日2回（徐放製剤は週1回） | エクセンジン-4exendin-4 エクセンジン-4（exendin-4）exendin-4（エクセンジン-4） 由来の第一世代 |
| GLP-1受容体作動薬 | リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） | 1日1回 | 脂肪酸鎖でアルブミン結合 albumin bindingアルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合）。LEADER試験 |
| GLP-1受容体作動薬 | デュラグルチドdulaglutideデュラグルチド（dulaglutide）dulaglutide（デュラグルチド） | 週1回 | Fc融合蛋白Fc fusion protein Fc融合蛋白（Fc fusion protein）Fc fusion protein（Fc融合蛋白） 型。REWIND試験 |
| GLP-1受容体作動薬 | セマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド） | 週1回（経口製剤は1日1回） | 最も強力な単剤GLP-1作動薬。経口製剤あり |
| GIP/GLP-1デュアル作動薬 dual agonistデュアル作動薬（dual agonist） dual agonist（デュアル作動薬） | チルゼパチドtirzepatideチルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド） | 週1回 | GIPとGLP-1の両受容体 both receptors 両受容体（both receptors） both receptors（両受容体） を同時作動。血糖・体重減少効果は全体で最強 |
⭐ 「なぜGIPを足すと効果が増強するのか」は試験で問われやすい。 GIPは膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） のGIP受容体 GIP receptor GIP受容体（GIP receptor） GIP receptor（GIP受容体） を介してインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を後押しする一方、GLP-1と協調して脂肪組織・視床下部にも作用し、GLP-1単独より大きな摂食抑制・エネルギー消費energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費） への影響を及ぼすと考えられている。2型糖尿病ではGIPに対するβ細胞の反応性が低下している（インクレチン効果incretin effect インクレチン効果（incretin effect）incretin effect（インクレチン効果） の減弱）ことが知られるが、これはGLP-1受容体作動による血糖改善が先行することで部分的に回復しうる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tirzepatide'>チルゼパチド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GIP receptor'>GIP受容体</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>受容体の両方に結合（デュアル作動）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='both receptors'>両受容体</span>ともGs共役→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>活性化→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic beta cell'>膵β細胞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>↑（GIP経路と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>経路が相加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synergy'>相乗</span>）"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancreatic alpha cell'>膵α細胞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-dependent'>グルコース依存性</span>にグルカゴン分泌↓（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>経路が優位）"]
A --> E["視床下部・脳幹の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='appetite center'>食欲中枢</span>へ作用（GIP・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synergism'>相乗効果</span>）"]
E --> F["強い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='appetite suppression'>食欲抑制</span>→摂食量↓（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>単剤より大きな体重減少）"]
A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed gastric emptying'>胃排出遅延</span>"]
C --> H["血糖低下"]
D --> H💡 分子設計としてはセマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド）と同じく脂肪酸鎖によるアルブミン結合 albumin bindingアルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合）で長時間作用を実現しているが、ペプチド配列自体がGIP受容体 GIP receptor GIP受容体（GIP receptor） GIP receptor（GIP受容体） とGLP-1受容体の両方に結合できるよう設計されている点が根本的に異なる（単に2剤を混ぜているのではなく、1分子で2受容体に作動する）。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経路 | 皮下注射 |
| 半減期 | 約5日（脂肪酸鎖によるアルブミン結合 albumin bindingアルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合）） |
| 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） | 週1回 |
| 代謝 | 蛋白質として全身で異化 catabolism異化（catabolism） catabolism（異化） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 糖尿病治療 | 2型糖尿病の血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） （SURPASS試験群でセマグルチド semaglutideセマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド）・インスリンを上回るHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）低下を示した） |
| 肥満症Obesity肥満症（Obesity）Obesity（肥満症） | 肥満症Obesity肥満症（Obesity）Obesity（肥満症）の体重管理（SURMOUNT試験群。GLP-1単剤より大きな減量幅） |
| 閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸） | 肥満合併の中等症〜重症閉塞性睡眠時無呼吸 obstructive sleep apnea, OSA 閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA） obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸） への適応拡大 expanded indication 適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大） （体重減少を介した効果） |
用法・用量
週1回、低用量から開始し消化器症状を見ながら数週おきに漸増する。実際の用量は適応・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）の既往・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）の家族歴、多発性内分泌腫瘍症2型multiple endocrine neoplasia type 2 多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2）multiple endocrine neoplasia type 2（多発性内分泌腫瘍症2型） （MEN2MEN2, multiple endocrine neoplasia type 2）（動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） でのC細胞腫瘍 C-cell tumor C細胞腫瘍（C-cell tumor） C-cell tumor（C細胞腫瘍） 発生によるFDAFDA（Food and Drug Administration）の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））
- ⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） の既往・疑いでは投与を再考する
- 重度胃不全麻痺 gastroparesis 胃不全麻痺（gastroparesis） gastroparesis（胃不全麻痺） では胃排出遅延 delayed gastric emptying 胃排出遅延（delayed gastric emptying） delayed gastric emptying（胃排出遅延） 作用により症状が悪化しうる
- インスリン・スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） と併用する場合は低血糖リスクが上昇するため減量を検討する
- 強い食欲抑制 appetite suppression食欲抑制（appetite suppression） appetite suppression（食欲抑制）・体重減少により栄養不良に至らないよう経過を追う
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 悪心・嘔吐、下痢または便秘（GLP-1単剤より頻度・程度がやや高い傾向） |
| 注意 | 胆石症cholelithiasis 胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症） リスクの増加（急速な体重減少に伴う） |
| 重篤・まれ | 急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） （腹痛で疑う）、甲状腺C細胞腫瘍thyroid C-cell tumor 甲状腺C細胞腫瘍（thyroid C-cell tumor）thyroid C-cell tumor（甲状腺C細胞腫瘍） （動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）） |
まとめ
- GIP受容体GIP receptor GIP受容体（GIP receptor）GIP receptor（GIP受容体） とGLP-1受容体の両方を作動させる、この系統で唯一のデュアル作動薬dual agonistデュアル作動薬（dual agonist）dual agonist（デュアル作動薬）。
- 単剤GLP-1作動薬（セマグルチドsemaglutide セマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド） など）を上回る血糖・体重減少効果を持ち、現時点で最も強力なインクレチン incretin インクレチン（incretin） incretin（インクレチン） 関連薬。
- 半減期約5日、週1回投与。分子設計はセマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） と同じ脂肪酸アルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） 方式。
- 2型糖尿病だけでなく肥満症 Obesity肥満症（Obesity） Obesity（肥満症）・閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA 閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸） にも適応が拡大している。
- 甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）・MEN2の既往・家族歴は禁忌。消化器副作用はGLP-1単剤よりやや強く出る傾向がある。